Molekulare Mechanismen der Interleukin-6 induzierten Otoprotektion

Haarzellen können durch Aminoglykosidantibiotika und platinhaltige Chemotherapeutika geschädigt werden, ein Phänomen, das man Ototoxizität nennt. Diese Verluste sind meist irreversibel und können zu Ertaubung führen. Im Rahmen unserer Suche nach otoprotektiven Substanzen haben wir uns mit dem Zytokin Interleukin-6 (IL6) beschäftigt. IL6 ist ein von vielen Zellen exprimierter Mediator mit buntem Wirkungsspektrum. Wir haben im Hinblick auf die Haarzellen den antiapoptotischen und differenzierungsfördernden Einfluss des IL6 näher untersucht. Die schützende Wirkung des IL6 gegenüber Cisplatin konnten wir in früheren Untersuchungen vor allem für das apikale Fragment des Cortischen Organs (OC) darstellen. Daraufhin analysierten wir die durch IL6 induzierten Signalwege genauer. Als Modell dienten OC-Explantate drei bis fünf Tage alter Wistar Ratten. Die OCs wurden mit oder ohne IL6-Zusatz [30 ng/ml] kultiviert. Mittels Immunoblotting haben wir die IL6 induzierten Konzentrationsänderungen des "Signal Transducer and Activator of Transcription-3" (STAT-3) und seiner Phosphorylierungsprodukte im Zytoplasma und Zellkern analysiert. Durch andere Mitglieder der IL6-Zytokinfamilie vermittelte Signalwege wurden nach demselben Prinzip untersucht. Die Morphologie der farbstoffmarkierten Zellen wurde anhand Fluoreszenz- und Konfokalmikroskopie beurteilt. Wir konnten zeigen, dass die STAT-3-Translation durch IL-6 erhöht wird. Die Konzentrationen des Tyrosin- und Serin-phosphorylierten Phospho-STAT-3 nehmen nach der IL-6 Zugabe zu. Wir konnten außerdem zeigen, dass Phospho-STAT-3 umgehend in den Zellkern transloziert wird. Aus unseren Forschungsergebnissen leiten wir ab, dass die STAT-3 Phosphorylierung und Translokation, die otoprotektive IL-6 Wirkung auf die OC- Explantate vermitteln

Ubichinon schützt Haarzellen vor Cisplatin-induzierter Ototoxizität

Einleitung: Vor kurzem konnten wir zeigen, dass die Interleukin-6-Zytokin-Familie innere und äußere Haarzellen vor Ototoxizität schützen können. Die beobachtete Otoprotektion konnte durch den Einsatz des STAT3-Inhibitor III (WP1066) verhindert werden. Inspiriert durch das neuroprotektive Potential von Ubichinon (Q10) befassten wir uns anschließend mit dem otoprotektiven Potential dieses Chinon-Derivats.Methode: Cochleae neonataler Ratten wurden freipräpariert. Die Explantate wurden mit oder ohne Q10 präinkubiert, um anschließend mit Cisplatin [15 µM] kultiviert zu werden. In ausgewählten Experimenten ist simultan zu Q10 auch mit WP1066 [5,6 µM] behandelt worden. Die Haarzellen der Explantate wurden markiert und quantifiziert. Zusätzlich wurden Zellen der PC12-Linie mit Q10 behandelt, subfraktioniert und mittels Western Blotting auf Spiegeländerungen von STAT3 und Phospho-STAT3 untersucht. Ergebnisse: . Die mit Q10 präinkubierten Explantate zeigten eine statistisch signifikante Otoprotektion gegenüber den allein mit Cisplatin behandelten OCs. Die Analyse der PC12-Zell-Lysate zeigte eine umgehende STAT3-Phosphorylierung an der Serin 727-Domäne und eine STAT3-Translokation in die Mitochondrien, aber nicht in den Nukleus. In vorläufigen Untersuchungen konnte bisher nicht gezeigt werden, dass die Ubichinon-vermittelte Otoprotektion wie die Zytokin-induzierte Protektion durch WP1066 inhibiert wird. Diese Beobachtung legt den Schluss nahe, dass die Ubichinon-vermittelte Phosphorylierung durch einen anderen Mediator als JAK 2 induziert wird.Schlussfolgerung: Ubichinon führte zu Protektion der Haarzellen gegenüber Cisplatin. Diese Protektion scheint durch Serin-Phosphorylation von STAT3 und die Translokation in die Mitochondrien vermittelt zu werden.Unterstützt durch: Charité ForschungsförderungDer Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an