Mycobacterium tuberculosis impairs dendritic cell response by altering CD1b, DC-SIGN and MR profile

During a chronic infection such as tuberculosis, the pool of tissue dendritic cells (DC) must be renewed by recruitment of both circulating DC progenitors and monocytes (Mo). However, the microenvironment of the inflammatory site affects Mo differentiation. As DC are critical for initiating a Mycobacterium tuberculosis-specific T-cell response, we argue that interference of M. tuberculosis with a correct DC generation would signify a mechanism of immune evasion. In this study, we showed thatearly interaction of c-irradiated M. tuberculosis with Mo subverts DC differentiation in vitro. We found that irradiated M. tuberculosis effect involves (1) the loss of a significant fraction of monocyte population and (2) an altered differentiation process of the surviving monocyte subpopulation. Moreover, in the absence of irradiated M. tuberculosis, DC consist in a major DC-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing non-integrin receptor (DC-SIGNhigh)/CD86low and minor DCSIGNlow/CD86high subpopulations, whereas in the presence of bacteria, there is an enrichment of DC-SIGNlow/CD86high population. Besides, this population enlarged by irradiated M. tuberculosis, which is characterized by a reduced CD1b expression, correlates with a reduced induction of specific T-lymphocyte proliferation. The loss of CD1molecules partially involves toll-like receptors (TLR-2)/p38 MAPK activation. Finally, several features of Mo, which have been differentiated into DC in the presence of irradiated M. tuberculosis, resemble the features of DC obtained from patients with active tuberculosis. In conclusion, we suggest that M. tuberculosis escapes from acquired immune response in tuberculosis may be caused by an altered differentiation into DC leading to a poor M. tuberculosis-specific T-cell response.Fil: Balboa, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Romero, María Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Yokobori, Noemí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schierloh, Pablo. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Geffner, Laura Judith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Basile, Juan Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Musella, Rosa María. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Abbate, Eduardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: de la Barrera, Silvia Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sasiain, María del Carmen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Alemán, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

IFN gamma/IL-4 axis alteration and antigen-specific cytotoxic T cell response inhibition as an immune evasion mechanism by multidrug resistant mycobacterium tuberculosis strain M

La tuberculosis multirresistente a drogas (MDR-TB) plantea una amenaza real al control y la eliminación de la tuberculosis (TB) que, a pesar de ser una enfermedad prevenible y curable, continúa siendo uno de los principales problemas de la salud pública. En el presente trabajo caracterizamos la respuesta inmune adaptativa frente a dos cepas causantes de brotes de MDRTB en Argentina, M y Ra, en pacientes con MDR-TB, TB sensible a drogas (STB) e individuos sanos con infección latente (N). Además, determinamos cuáles son los factores involucrados en la evasión de la respuesta T citotóxica (CTL) por la cepa M, en comparación con 410, un aislado estrechamente relacionado con M pero de baja virulencia. Nuestros resultados muestran que: 1) la inducción de citoquinas y de la respuesta CTL Mtb-específicas dependen tanto del status inmunológico del huésped como del genotipo de Mtb; 2) los pacientes con MDR-TB presentan una alteración del eje IFN-γ/IL-4, una respuesta CTL disminuida y un aumento de linfocitos T reguladores; 3) M y Ra son pobres inductoras de IFN-γ en N y 4) M es una gran inductora de IL-4 en MDR-TB y S-TB, sugiriendo que M explota y aumenta la tendencia pre-existente de estos pacientes a generar respuestas Th2; y 5) M es una pobre inductora de CTL tanto en MDR-TB y S-TB como N a diferencia de 410, indicando que la carencia de CTL es una característica de M. La cepa M emplearía varios mecanismos para inhibir la respuesta CTL: a) alteración en la formación de conjugados CTL-CB; b) disminución en la expresión de moléculas líticas y RANTES; c) una activación disminuida, determinada por la baja expresión de CD69; y d) una escasa ayuda CD4+

Alteración del eje IFN-gamma/IL-4 e inhibición de la respuesta citotóxica T antígeno-específica como mecanismo de evasión de la respuesta inmune por la cepa de Mycobacterium tuberculosis multirresistente a drogas M

La tuberculosis multirresistente a drogas (MDR-TB) plantea una amenaza real al control y la eliminación de la tuberculosis (TB) que, a pesar de ser una enfermedad prevenible y curable, continúa siendo uno de los principales problemas de la salud pública. En el presente trabajo caracterizamos la respuesta inmune adaptativa frente a dos cepas causantes de brotes de MDRTB en Argentina, M y Ra, en pacientes con MDR-TB, TB sensible a drogas (STB) e individuos sanos con infección latente (N). Además, determinamos cuáles son los factores involucrados en la evasión de la respuesta T citotóxica (CTL) por la cepa M, en comparación con 410, un aislado estrechamente relacionado con M pero de baja virulencia. Nuestros resultados muestran que: 1) la inducción de citoquinas y de la respuesta CTL Mtb-específicas dependen tanto del status inmunológico del huésped como del genotipo de Mtb; 2) los pacientes con MDR-TB presentan una alteración del eje IFN-γ/IL-4, una respuesta CTL disminuida y un aumento de linfocitos T reguladores; 3) M y Ra son pobres inductoras de IFN-γ en N y 4) M es una gran inductora de IL-4 en MDR-TB y S-TB, sugiriendo que M explota y aumenta la tendencia pre-existente de estos pacientes a generar respuestas Th2; y 5) M es una pobre inductora de CTL tanto en MDR-TB y S-TB como N a diferencia de 410, indicando que la carencia de CTL es una característica de M. La cepa M emplearía varios mecanismos para inhibir la respuesta CTL: a) alteración en la formación de conjugados CTL-CB; b) disminución en la expresión de moléculas líticas y RANTES; c) una activación disminuida, determinada por la baja expresión de CD69; y d) una escasa ayuda CD4+

Social and environmental health determinants and their relationship with parasitic diseases in asymptomatic children from a shantytown in Buenos Aires, Argentina

Health inequities are a common problem for all countries and are the result of not only adverse social conditions but also poor public policies. Today chronic diseases represent the most relevant threats and are a current challenge. Parasitic infections, a leading cause of child morbidity affecting low-income populations, can be transmitted because of an unhealthy environment. Notwithstanding, scarce data have been published on the epidemiological profile of intestinal parasitoses in asymptomatic children living in shantytowns. Vulnerable populations settled in slums are growing in Argentina, particularly in Buenos Aires city. Consequently, this work intended to screen healthy carriers of enteric parasites and determine the epidemiologic profile in asymptomatic children residing in one of those communities, to explore risk factors associated with the transmission of parasites, and to initiate a basic health education campaign to promote healthy behavior in the community. Fecal samples (n = 138) were analyzed by conventional parasitological methods and a survey gathered data on symptoms, family composition, and environmental and hygiene-related variables. High prevalence of feco-orally-transmitted parasitoses (83·3%) and polyparasitism were remarkable findings. The main environmental health determinants were those related to excreta disposal and water provision. Health promotion actions were performed through the diffusion of a set of posters with iconic images and brief messages for health education. Results suggest the need for an environmental sanitation policy to complement health promotion actions. It is essential to spread the results of investigations that address inequities and social determinants of health in order to integrate data with local political processes and alert on acceptable actions for developing appropriate interventions.Fil: Garbossa, Graciela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; ArgentinaFil: Buyayisqui, María Pía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Geffner, Laura Judith. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: López Arias, Ludmila Sol. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: de la Fourniere, Sofía Ana María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Haedo, Ana Silvia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Marconi, Adela E.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Arquitectura y Urbanismo; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; ArgentinaFil: Frid, Juan C.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Arquitectura y Urbanismo; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; ArgentinaFil: Nesse, Alcira Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Bordoni, Noemí Emma. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; Argentin

Two genetically-related multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains induce divergent outcomes of infection in two human macrophage models

Mycobacterium tuberculosis has a considerable degree of genetic variability resulting in different epidemiology and disease outcomes. We evaluated the pathogen-host cell interaction of two genetically closely-related multidrug-resistant M. tuberculosis strains of the Haarlem family, namely the strain M, responsible for an extensive multidrug-resistant tuberculosis outbreak, and its kin strain 410 which caused a single case in two decades. Intracellular growth and cytokine responses were evaluated in human monocyte-derived macrophages and dU937 macrophage-like cells. In monocyte-derived macrophages, strain M grew more slowly and induced lower levels of TNF-α and IL-10 than 410, contrasting with previous studies with other strains, where a direct correlation was observed between increased intracellular growth and epidemiological success. On the other hand, in dU937 cells, no difference in growth was observed between both strains, and strain M induced significantly higher TNF-α levels than strain 410. We found that both cell models differed critically in the expression of receptors for M. tuberculosis entry, which might explain the different infection outcomes. Our results in monocyte-derived macrophages suggest that strain M relies on a modest replication rate and cytokine induction, keeping a state of quiescence and remaining rather unnoticed by the host. Collectively, our results underscore the impact of M. tuberculosis intra-species variations on the outcome of host cell infection and show that results can differ depending on the in vitro infection modelFil: Yokobori, Noemí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: López, Beatriz Graciela. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud; ArgentinaFil: Geffner, Laura Judith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sabio y García, Carmen Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schierloh, Luis Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Barrera, Lucía. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud; ArgentinaFil: de la Barrera, Silvia Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sakai, Shunsuke. Kyoto University. Graduate School of Medicine; JapónFil: Kawamura, Ikuo. Kyoto University. Graduate School of Medicine; JapónFil: Mitsuyama, Maso. Kyoto University. Graduate School of Medicine; JapónFil: Ritacco, Gloria Viviana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud; ArgentinaFil: Sasiain, María del Carmen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Paradoxical role of CD16+CCR2+CCR5+ monocytes in tuberculosis: efficient APC in pleural effusion but also mark disease severity in blood

The role of CD16- and CD16+ Mo subsets in human TB remains unknown. Our aim was to characterize Mo subsets from TB patients and to assess whether the inflammatory milieu from TB pleurisy modulate their phenotype and recruitment. We found an expansion of peripheral CD16+ Mo that correlated with disease severity and with TNF-α plasma levels. Circulating Mo from TB patients are activated, showing a higher CD14, CD16, and CD11b expression and Mtb binding than HS. Both subsets coexpressed CCR2/CCR5, showing a potential ability to migrate to the inflammatory site. In tuberculous PF, the CD16+ subset was the main Mo/MΦ population, accumulation that can be favored by the induction of CD16 expression in CD16? Mo triggered by soluble factors found in this inflammatory milieu. CD16+ Mo in PF were characterized by a high density of receptors for Mtb recognition (DC-SIGN, MR, CD11b) and for lipid-antigens presentation (CD1b), allowing them to induce a successful, specific T cell proliferation response. Hence, in tuberculous PF, CD16+ Mo constitute the main APC population; whereas in PB, their predominance is associated with the severity of pulmonary TB, suggesting a paradoxical role of the CD16+ Mo subset that depends on the cellular localizationFil: Balboa, Luciana. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Romero, María Mercedes. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Basile, Juan Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Sabio y García, Carmen Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Schierloh, Luis Pablo. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Yokobori, Noemí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Geffner, Laura Judith. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Musella, Rosa María. Hospital De Infecciosas Francisco Javier Muñiz; ArgentinaFil: Castagnino, Jorge. Hospital De Infecciosas Francisco Javier Muñiz; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Abbate, Eduardo. Hospital De Infecciosas Francisco Javier Muñiz; ArgentinaFil: de la Barrera, Silvia Susana. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sasiain, María del Carmen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Alemán, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentin