Mecanismos moleculares de regulación del cotransportador NKCC2

En nuestro país, existe una incidencia de hipertensión mayor al 30% en personas adultas, y es mayor aún en zonas rurales. En otros países, como Estados Unidos y Canadá, uno de cada tres adultos padece hipertensión. Las causas y consecuencias patológicas de la hipertensión están asociadas a un alto consumo de sal. El riñón cumple un rol clave en la regulación de la presión arterial ya que regula la excreción de sal. La rama gruesa ascendente del asa de Henle reabsorbe aproximadamente un 30% del NaCl filtrado por el glomérulo. Defectos en la reabsorción de NaCl de este segmento del nefrón están relacionados con el desarrollo de diversas patologías. Una disminución en la reabsorción de NaCl en éste segmento del nefrón debido a una mutación en el cotransportador NKCC2 produce el síndrome de Bartter tipo 1. Este síndrome se caracteriza por alcalosis metabólica, hipokalemia, hipercalciuria, y severa pérdida de volumen acompañada de una reducción de la presión arterial. Por el contrario, un aumento en la reabsorción del NaCl en la rama gruesa ascendente del asa de Henle produce hipertensión en modelos animales sensibles a la carga de sal. El cotransportador NKCC2 reabsorbe aproximadamente el 80% del NaCl en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. En este segmento del nefrón, hormonas como la arginina-vasopresina, norepinefrina, parathormona y glucagón estimulan la reabsorción del NaCl, mientras que hormonas como el péptido natriurético atrial o autacoides como el óxido nítrico inhiben la reabsorción del NaCl, promoviendo así la excreción de sal. En general, el mecanismo por el cual estos estímulos afectan de manera directa o indirecta la actividad del cotransportador NKCC2 pueden ser, a) por cambios en la ai  nidad del cotransportador NKCC2 por los iones y/o b) cambios en la cantidad del cotransportador NKCC2 en la membrana apical de la rama gruesa ascendente del asa de Henle, entre otros. El presente artículo tiene como objetivo discutir los mecanismos moleculares hasta ahora estudiados que regulan la función del cotransportador NKCC2.Fil: Ares Sarmiento, Gustavo. Henry Ford Hospital; Estados UnidosFil: Ortiz, Pablo A.. Henry Ford Hospital; Estados UnidosFil: Garcia, Nestor Horacio. Fundacion J Robert Cade; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentin

Prevención de eventos cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica factores de riesgo no tradicionales

La principal causa de muerte de los pacientes con insuficiencia renal crónica es el evento cardiovascular. El control de los "factores de riesgo tradicionales" son las estrategias ampliamente utilizadas, a pesar de ello, la mortalidad por eventos cardiovasculares no ha disminuido considerablemente. Otros factores "no tradicionales2 como la anemia, la inflamación crónica, las calcificaciones vasculares, el aumento de la Lp(a) y de homocisteina han demostrado solo asociaciones con la aumentada mortalidad de esto pacientes, pero aun requieren estudios que demuestren causales de esta aumentada incidencia de eventos cardiovasculares durante la insuficiencia renal crónica.Fil: Flores Allende, Gustavo Alberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina; Argentina. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Hospital Misericordia Nuevo Siglo; ArgentinaFil: Perez, Hernan A.. Blossom Dmo; ArgentinaFil: Garcia, Nestor Horacio. Fundacion J Robert Cade; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentin

Monosialoganglioside GM1 reduces toxicity of Ptx and increase anti-metastasic effect in a murine mammary cancer model

Having demonstrated the ability of monosialoganglioside GM1 micelles as oncology drug transporter, this work focuses on evaluating its application in an in vivo system, studying the toxicity and antitumoral effect of GM1-Ptx micellar formulation. The maximum tolerated dose (MTD) obtained after intravenous administration of GM1-Ptx in mice was 55 mg/kg and the 50% lethal dose (LD50) was 70 mg/kg. This value is higher than those described for the commercial formulations TAXOL and ABRAXANE, with LD50 of 30 and 45 mg/kg respectively. The antitumor activity, mortality and incidence of metastasis were studied on a murine model of mammary gland cancer. The GM1-Ptx formulation was administered i.v. at different doses for 9 weeks using empty GM1 micelles and saline as treatment controls. Once the treatments were completed, biochemical markers were quantified and histological tissue tests were performed. The most promising results were obtained with the treatment at a dose of 15 mg/kg/twice a week, condition in which a longer survival and significant reduction in the incidence of animals with metastasis, since only one 25% of the mice showed presence of pulmonary micro metastases.Fil: Leonhard, Victoria. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Alasino, Roxana Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; ArgentinaFil: Pasqualini, María Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Cremonezzi, David César. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Garcia, Nestor Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Beltramo, Dante Miguel. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Factores de riesgo cardiovascular y estratificación de riesgo: ¿Qué calculador debo utilizar?

Los eventos cardiovasculares son la primera causa de muerte a nivel mundial. En este sentido las enfermedades cardiovasculares (ECV) son producto principalmente de la aterosclerosis (ATR) cuyo origen es multifactorial. La identificación mensurable de los denominados "Factores de Riesgo Cardiovasculares" (FRC), fue un gran avance para su prevención. De esta forma ha sido demostrado que la reducción de mortalidad por enfermedad cardiovascular es producto del control óptimo de FRC. Sin embargo, una gran proporción de pacientes presentan eventos cardiovasculares aún cuando los FRC se encuentran controlados. Estratificar el riesgo del paciente es necesario para diseñar la estrategia de tratamiento específica e individual. Actualmente, existen escalas de clasificación de riesgo cardiovascular (RCV) que contemplan la combinación de los múltiples FRC que pueden presentar los pacientes. Aunque se conoce que la mayoría de estos algoritmos sub o sobreestima la posibilidad de eventos cardiovasculares. La incorporación de subrrogados cardiovasculares intermedios al FRC y a los eventos, como la medición de aterosclerosis carotidea, están demostrando una mejoría en el diagnóstico y menor cantidad de eventos en población presuntamente sana, con alto riesgo cardiovascular, tratados con la incorporación de estos a los algoritmos diagnósticos y terapéuticos.Fil: Porta, Daniela Josefina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Blossom Dmo; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; Argentin

Eicosapentaenoic acid prevents salt sensitivity in diabetic rats and decreases oxidative stress

Objectives: Salt sensitivity (SS) is associated with increased cardiovascular risk in patients with Type 2 diabetes mellitus (T2-DM) due to an increase in renal oxidation. ω-3 polyunsaturated fatty acids have shown antioxidant effects, but a typical Western diet contains limited content. In particular, ω-3 polyunsaturated fatty acids are able to activate nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf-2) to prevent diabetes mellitus–related complications by mitigating oxidative stress. Therefore, we hypothesized that eicosapentaenoic acid (EPA; ω-3) modulates SS in rats with T2-DM by decreasing renal oxidative stress via Nrf-2 activation and enhancing the antiinflammatory response via interleukin (IL) 6 modulation. Methods: Three-month-old male rats (n = 40) were fed with a Normal Na-diet (NNaD) and randomly selected into four groups: Healthy Wistar nondiabetic rats (Wi), diabetic controls (eSS), arachidonic acid-treated eSS (AA; ω-6), and EPA-treated eSS (ω-3). After 1 year, rats were placed in metabolic cages for 7 d and fed a NNaD, followed by a 7-d period with a High Na-diet (HNaD). Systolic blood pressure, body weight, serum IL-6 and reactive oxygen species (ROS) levels were determined at the end of each 7-d period. Glycated hemoglobin (HbA1c), triacylglycerol, creatinine, and cholesterol levels were determined. ROS levels and Nrf-2 expression in kidney lysates were also assayed. Histologic changes were evaluated. A t test or analysis of variance was used for the statistical analysis. Results: After a HNaD, systolic blood pressure increased in both the control eSS and AA groups, but not in the EPA and Wi groups. However, HbA1c levels remained unchanged by the treatments, which suggests that the observed beneficial effect was independent of HbA1c levels. The IL-6 levels were higher in the eSS and AA groups, but remained unaltered in EPA and Wi rats after a HNaD diet. Interestingly, EPA protected against serum ROS in rats fed the HNaD, whereas AA did not. In kidney lysates, ROS decreased significantly in the EPA group compared with the eSS group, and Nrf-2 expression was consistently higher compared with the AA and eSS groups. Diabetic rats presented focal segmental sclerosis, adherence to Bowman capsule, and mild-to-moderate interstitial fibrosis. EPA and AA treatment prevented kidney damage. Conclusions: An adequate ω3-to-ω6 ratio prevents SS in diabetic rats by a mechanism that is independent of glucose metabolism but associated with the prevention of renal oxidative stress generation. These data suggest that EPA antioxidant properties may prevent the development of hypertension or kidney damage.Fil: Vara Messler, Marianela. Università di Torino; Italia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Mukdsi, Jorge Humberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Osieki, Natalia I.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular; ArgentinaFil: Benizio, Evangelina Leticia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Repossi Marquez, Pablo Gaston. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Ajayi, Ebenezer Idowu O. Osun State University; Nigeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; ArgentinaFil: Garcia, Nestor Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentin

Safety and efficacy of nebulised anti-inflammatory solution of alkaline hypertonic Ibuprofen (AHI) for treatment of SARS-Cov-2 Infection: A compassionate study with a comparator arms

This retrospective study evaluates the efficacy of inhalation therapy with alkaline hypertonic ibuprofen (AHI) inCOVID-19 positive patients compared to a control group of patients who received conventional treatment. The study was carried outat the Orías Hospital in Jujuy Province, Argentina, from June to September 2020, with final follow-up on September 30. Methods. Thestudy included 99 COVID-19 positive patients with moderate to severe disease (respiratory distress and/or hypoxemia). The controlgroup of 62 patients were treated with the protocols in force at that time, oxygen, dexamethasone and enoxaparin. The group underevaluation comprised 37 patients treated with AH), in addition to standard treatment. Findings. Result shows that the treatment withAHI formulation is safe and effective. The mean respiratory rate (RR) of the patients went from 26.3 before treatment with AHI to19.8 after treatment. On the other hand, the O2 saturation of patients before treatment with AHI showed a mean of 89.0%; at the end oftreatment, the mean was 95.8%. In patients treated with AHI, on day 14, 85% had been discharged, while in patients not treated withAHI, only 36-37% were discharged on day 23. Patients with standard treatment, without AHI, show a mortality of 38.7%, distributedevenly in the 25 days of hospitalization. The mortality of patients treated with AHI was 8.1%, observed within the first 10 days of hospitalization. Interpretation. Results show that nebulization with AHI is an anti-inflammatory therapeutic alternative for the treatmentof COVID-19 positive patients.Fil: Kalayan, Galia. Química Luar S. R. L.; ArgentinaFil: Arias, Ana Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Cabello, Manuela del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Nuñez, Mariela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Lumetto, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Martinez Rios, Nicolás. Quimica Luar S. R. L.; ArgentinaFil: Argañaras, Luis. Quimica Luar S. R. L.; ArgentinaFil: Garcia, Nestor Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Alasino, Roxana Valeria. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Beltramo, Dante Miguel. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Obesidad central, sarcopenia y conductas sedentarias en el riesgo cardiovascular por score Framingham y área total de placa carotídea

Cardiovascular diseases are the principal cause of morbidity and mortality worldwide. Obesity, sarco-penia, insufficient physical activity, and sedentary behaviors synergistically impact cardiovascular risk. Objective:Evaluate cardiovascular risk in relation to physical activity, sedentary behaviors, and body composition. Materials andMethods: Cross-sectional observational study in 95 total males and females. Cardiovascular risk was determinedusing the Framingham score, which corrects for total area of atherosclerotic plaque. Risk was also determined usingbody composition, anthropometry, bioimpedance and dynamometry as indirect indicators, physical activity, sedentarybehaviors, and a validated questionnaire. Descriptive, correlation and association analyses were conducted with95% confidence. Results: 95% of women and 98% of men presented with an elevated cardiovascular risk; 51.5%with obesity, 95.5% central obesity, and 47.3% with diminished muscular strength. Significant positive associationswere observed between cardiovascular risk and waist circumference (rho=0.26; p=0.024). There was no significantassociation between muscle strength and cardiovascular risk (rho=-0.21, p=0.065). Sedentary behavior increasedcardiovascular risk (OR=3.9; p=0.033). Conclusions: Central obesity and staying more than six hours per day in asitting position are factors associated with cardiovascular risk.Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbimortalidad mundial. La obesidad, sarcopenia, actividad física insuficiente y las conductas sedentarias impactan de manera sinérgica en el riesgo cardiovascular. Objetivo: evaluar el riesgo cardiovascular en relación con la actividad física, las conductas sedentarias y la composición corporal. Materiales y métodos: estudio observacional transversal de 95 personas adultas de ambos sexos. Se determinó el riesgo cardiovascular mediante el score de Framingham y el score de Framingham corregido por área total de placa aterosclerótica; la composición corporal, por antropometría, bioimpedancia y dinamometría como indicador indirecto; y la actividad física y las conductas sedentarias, por cuestionario validado. Se condujeron análisis descriptivos, de correlación y asociación con un 95 % de confianza. Resultados: el 95 % de las mujeres y el 98 % de los varones presentaron riesgo cardiovascular elevado; el 51,5 %, obesidad; el 95,5%, obesidad central; y el 47,3 %, fuerza muscular disminuida. Se observaron asociaciones positivas significativas entre riesgo cardiovascular y circunferencia de cintura (rho=0,26; p=0,024). No hubo asociación significativa entre la fuerza muscular y el riesgo cardiovascular (rho=-0,21; p=0,065). La conducta sedentaria tuvo un efecto promotor del riesgo cardiovascular (OR=3,9; p=0,033). Conclusiones: la obesidad central y permanecer más de 6/h día en posición sedente son factores asociados al riesgo cardiovascular.Fil: Viola, Lorena. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Garcia, Nestor Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Pérez, Hernán Alejandr. Blossom Dmo; ArgentinaFil: Armando, Luis José. Blossom Dmo; ArgentinaFil: Carrillo, Mariana Norma del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Muñoz, Sonia Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Aballay, Laura Rosana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Escuela de Nutrición; Argentin

Reversal of SARS-CoV2-Induced Hypoxia by Nebulized Sodium Ibuprofenate in a Compassionate Use Program

Introduction: Sodium ibuprofenate in hypertonic saline (NaIHS) administered directly to the lungs by nebulization and inhalation has antibacterial and anti-inflammatory effects, with the potential to deliver these benefits to hypoxic patients. We describe a compassionate use program that offered this therapy to hospitalized COVID-19 patients. Methods: NaIHS (50 mg ibuprofen, tid) was provided in addition to standard of care (SOC) to hospitalized COVID-19 patients until oxygen saturation levels of > 94% were achieved on ambient air. Patients wore a containment hood to diminish aerosolization. Outcome data from participating patients treated at multiple hospitals in Argentina between April 4 and October 31, 2020, are summarized. Results were compared with a retrospective contemporaneous control (CC) group of hospitalized COVID-19 patients with SOC alone during the same time frame from a subset of participating hospitals from Córdoba and Buenos Aires. Results: The evolution of 383 patients treated with SOC + NaIHS [56 on mechanical ventilation (MV) at baseline] and 195 CC (21 on MV at baseline) are summarized. At baseline, NaIHS-treated patients had basal oxygen saturation of 90.7 ± 0.2% (74.3% were on supplemental oxygen at baseline) and a basal respiratory rate of 22.7 ± 0.3 breath/min. In the CC group, basal oxygen saturation was 92.6 ± 0.4% (52.1% were on oxygen supplementation at baseline) and respiratory rate was 19.3 ± 0.3 breath/min. Despite greater pulmonary compromise at baseline in the NaIHS-treated group, the length of treatment (LOT) was 9.1 ± 0.2 gs with an average length of stay (ALOS) of 11.5 ± 0.3 days, in comparison with an ALOS of 13.3 ± 0.9 days in the CC group. In patients on MV who received NaIHS, the ALOS was lower than in the CC group. In both NaIHS-treated groups, a rapid reversal of deterioration in oxygenation and NEWS2 scores was observed acutely after initiation of NaIHS therapy. No serious adverse events were considered related to ibuprofen therapy. Mortality was lower in both NaIHS groups compared with CC groups. Conclusions: Treatment of COVID-19 pneumonitis with inhalational nebulized NaIHS was associated with rapid improvement in hypoxia and vital signs, with no serious adverse events attributed to therapy. Nebulized NaIHS s worthy of further study in randomized, placebo-controlled trials (ClinicalTrials.gov: NCT04382768).Fil: Salva, Oscar. Clínica Independencia; ArgentinaFil: Doreski, Pablo A.. Fundación Respirar; ArgentinaFil: Giler, Celia S.. Clínica Independencia; ArgentinaFil: Quinodoz, Dario C.. Sanatorio de la Cañada; ArgentinaFil: Guzmán, Lucia G.. Sanatorio de la Cañada; ArgentinaFil: Muñoz, Sonia Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Carrillo, Mariana Norma del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Porta, Daniela Josefina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Ambasch, Germán. Sanatorio Privado Mayo; ArgentinaFil: Coscia, Esteban. Sanatorio Privado Mayo; ArgentinaFil: Tambini Diaz, Jorge L.. Sanatorio Privado Mayo; ArgentinaFil: Bueno, Germán D.. Sanatorio Privado Mayo; ArgentinaFil: Fandi, Jorge O.. Clínica Independencia; ArgentinaFil: Maldonado, Miriam A.. Sanatorio San Roque; ArgentinaFil: Peña Chiappero, Leandro E.. Sanatori San Roque; ArgentinaFil: Fournier, Fernando. Clínica Francesa; ArgentinaFil: Pérez, Hernán A.. Sanatorio Alive; Argentina. University of Maryland; Estados UnidosFil: Quiroga, Mauro A.. Instituto Modelo de Cardiología; ArgentinaFil: Sala Mercado, Javier Agustin. Instituto Modelo de Cardiología; ArgentinaFil: Martínez Picco, Carlos. Clínica del Sol; ArgentinaFil: Beltrán, Marcelo Alejandro. Hospital Dr. Alberto Duhau; ArgentinaFil: Castillo Argañarás, Luis Fernando. Hospital Dr. Alberto Duhau; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ríos, Nicolás Martínez. Quimica Luar Srl; ArgentinaFil: Kalayan, Galia I.. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; ArgentinaFil: Beltramo, Dante Miguel. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; ArgentinaFil: Garcia, Nestor Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentin

Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy

BACKGROUND Type 2 diabetes mellitus is the leading cause of kidney failure worldwide, but few effective long-term treatments are available. In cardiovascular trials of inhibitors of sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2), exploratory results have suggested that such drugs may improve renal outcomes in patients with type 2 diabetes. METHODS In this double-blind, randomized trial, we assigned patients with type 2 diabetes and albuminuric chronic kidney disease to receive canagliflozin, an oral SGLT2 inhibitor, at a dose of 100 mg daily or placebo. All the patients had an estimated glomerular filtration rate (GFR) of 30 to <90 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area and albuminuria (ratio of albumin [mg] to creatinine [g], >300 to 5000) and were treated with renin–angiotensin system blockade. The primary outcome was a composite of end-stage kidney disease (dialysis, transplantation, or a sustained estimated GFR of <15 ml per minute per 1.73 m2), a doubling of the serum creatinine level, or death from renal or cardiovascular causes. Prespecified secondary outcomes were tested hierarchically. RESULTS The trial was stopped early after a planned interim analysis on the recommendation of the data and safety monitoring committee. At that time, 4401 patients had undergone randomization, with a median follow-up of 2.62 years. The relative risk of the primary outcome was 30% lower in the canagliflozin group than in the placebo group, with event rates of 43.2 and 61.2 per 1000 patient-years, respectively (hazard ratio, 0.70; 95% confidence interval [CI], 0.59 to 0.82; P=0.00001). The relative risk of the renal-specific composite of end-stage kidney disease, a doubling of the creatinine level, or death from renal causes was lower by 34% (hazard ratio, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.81; P<0.001), and the relative risk of end-stage kidney disease was lower by 32% (hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.54 to 0.86; P=0.002). The canagliflozin group also had a lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.67 to 0.95; P=0.01) and hospitalization for heart failure (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0.47 to 0.80; P<0.001). There were no significant differences in rates of amputation or fracture. CONCLUSIONS In patients with type 2 diabetes and kidney disease, the risk of kidney failure and cardiovascular events was lower in the canagliflozin group than in the placebo group at a median follow-up of 2.62 years