Is Sjögren's syndrome a retroviral disease?

Circumstantial evidence suggests that retroviruses play a role in the pathogenesis of Sjögren's syndrome. Such evidence, derived from studies of patients with Sjögren's syndrome, includes the following: the presence of serum antibodies cross-reactive with retroviral Gag proteins; the occurrence of reverse transcriptase activity in salivary glands; the detection of retroviral antigens, retrovirus-like particles, or novel retroviral sequences in salivary glands; the occurrence of Sjögren's syndrome-like illnesses in patients having confirmed systematic infections with retroviruses such as human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) and human T lymphotropic virus type 1; and the beneficial effect of anti-retroviral treatment on the occurrence of HIV-1-associated sicca syndrome. Additional evidence is provided by animal models

Pancreatic adenocarcinoma-associated polymyositis treated with corticosteroids along with cancer specific treatment: case report

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Adenocarcinoma of the pancreas only rarely is associated with inflammatory myopathy. In this setting, polymyositis may be treated with glucocorticoids in combination with cancer specific treatment.</p> <p>Case presentation</p> <p>We present the case of a 52-year-old man with stage IIA pancreatic tail adenocarcinoma who underwent surgical treatment and six months into therapy with gemcitabine he developed symmetrical, painful, proximal muscle weakness with peripheral oedema. Re-evaluation with imaging modalities, muscle histology and biochemistry conferred the diagnosis of polymyositis associated with pancreatic cancer progression. The patient was treated with glucocorticoids along with gemcitabine and erlotinib which resulted in complete remission within six months. He remained in good health for a further six months on erlotinib maintenance therapy when a new computer tomography scan showed pancreatic cancer relapse and hence prompted 2^ndline chemotherapy with gemcitabine.</p> <p>Conclusions</p> <p>Polymyositis associated with pancreatic cancer may respond to glucocorticoids along with cancer specific treatment.</p

Serious fungal infections in Thailand

The burden of serious fungal infection in Thailand is increasing but data regarding its incidence and prevalence are lacking. In this study we aimed to estimate the burden of serious fungal diseases in Thailand based on the size of the populations at risk and available epidemiological databases. Data derived from The Bureau of Epidemiology, Department of Disease Control, Thai Ministry of Public Health, World Health Organisation, international and local reports, and some unreported data were used. When no data existed, risk populations were used to estimate frequencies of fungal infections, using previously described methodology by LIFE. Recurrent vulvovaginal candidiasis (&gt;4 episodes per year) is estimated to occur in 3,310 per 100,000 population. Using a previously described rate that 14/10,000 admissions are with fungaemia and 94% of those are Candida, we estimated 8,650 patients with candidaemia. The prevalence of chronic pulmonary aspergillosis is relatively high with a total of 19,044, approximately half subsequent to pulmonary tuberculosis. Invasive aspergillosis is estimated to affect 941 patients following leukaemia therapy, transplantations, and chronic obstructive pulmonary disease, approximately 1.4/100,000. In addition, allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitisation were estimated at approximately 58.4/100,000 and 77/100,000, respectively. Given approximately 8,134 new cases of AIDS annually, cryptococcal meningitis, Pneumocystis pneumonia, and Talaromyces marneffei infection are estimated at 1.9/100,000, 2.6/100,000, and 0.3/100,000, respectively. The present study indicates that about 1.93% (1,254,562) of the population is affected by serious fungal infections. Owing to the lack of data, reports, and statistics, the number of patients with mycoses in Thailand can only be estimated

High dose fluconazole in salvage therapy for HIV-uninfected cryptococcal meningitis.

BACKGROUND: The 2010 Infectious Diseases Society of America (IDSA) guidelines for management of cryptococcal diseases recommend high dose fluconazole (≥ 800 mg/day), either alone or with other antifungal drugs, as alternative anticryptococcal choices. But evidence for its use in the treatment of HIV-uninfected cryptococcal meningitis (CM) remains sparse. METHODS: A retrospective analysis of HIV-uninfected CM patients who received fluconazole 800 mg/day for salvage therapy from January 2011 to December 2016 at Huashan Hospital, Shanghai, China was performed. Efficacy and safety were assessed, and mortality and prognostic factors evaluated. RESULTS: A total of 44 patients were studied including 19 refractory to amphotericin B induction therapy, 8 refractory to fluconazole consolidation therapy (400 mg/d), and 17 intolerant of antifungal drugs. For salvage, 11 patients received triple therapy of high dose fluconazole, amphotericin B and flucytosine, 20 received dual therapy of high dose fluconazole and flucytosine, 13 received monotherapy of high dose fluconazole. Median duration of high dose fluconazole in salvage regimens was 136.5 days (range, 1-667 days). Clinical response rates were 72.1% (31/43) and 83.7% (36/43) when assessed at 2 weeks and the end of salvage therapy, respectively. Adverse events possibly related to high dose fluconazole occurred in 54.5% (24/44) of the patients, and all were mild or moderate. From the initiation of salvage therapy, 1-year all-cause mortality was 13.6% (6 of 44 patients) among the study population with no significant difference in refractory or intolerant patients. CONCLUSIONS: Adherence to guideline recommendations of high dose fluconazole, alone or in combination with other antifungals, was safe and often effective for salvage therapy of HIV-uninfected CM patients

Infections in immunocompomised

Background. Invasive candidiasis is a life-threatening infection in patients with hematological malignancies. However, studies of risk factors for candidemia are derived either from non-hematology patients or from single-center, retrospective reviews of hematology patients. The objective of our prospective, multicenter study was to determine incidence, microbiologic characteristics, and clinical outcome of candidemia among hospitalized adult patients with hematological malignancies.Methods. This is a population-based, prospective, multicenter, case-control study of all patients ≥18 years admitted to hematology and/or HSCT units of nine tertiary care Greek hospitals from January 2009 through February 2012. Stepwise logistic regression was used to identify independent predictors of 28-day mortality. Results. Forty hematology patients had candidemia vs. 967 non-hematology patients for an incidence of 1.4 cases/1000 admissions for hematological malignancy vs. 0.83/1000 in non-hematology patients (P2:1 male:female ratio. During the past 4 decades, there was a 4-fold increase of reported cases of Candida osteomyelitis. Localizing pain, tenderness and/or edema were present in 89% of patients. Mechanisms of bone infection followed a pattern of hematogenous dissemination (67%), direct inoculation (25%), and contiguous infection (8%). Coinciding with hematogenous infection, most patients had ≥2 infected bones. When analyzed by age, the most common distribution of infected sites for adults was vertebra (95% CI 0.03, 0.26; OR 0.09)>rib>sternum; whereas, for pediatric patients, (≤18yrs) the pattern was femur (95% CI 8.2, 48.5; OR 20.0)>humerus>vertebra. Non-albicans Candida spp. caused 35% of cases. Bacteria were recovered concomitantly from 12% of cases, underscoring the need for biopsy and/or culture. Candida septic arthritis occurred concomitantly in 23%. Combined surgery and antifungal therapy were used in 46% of cases. The overall complete response rate of Candida osteomyelitis of 31% reflects the difficulty in treating this infection. Conclusions: Candida osteomyelitis is being reported with increasing frequency. Localizing symptoms are usually present. Vertebrae are the most common sites in adults versus femora in children. Management of Candida osteomyelitis remains challenging and often requires combined AFT plus surgery.Phenotypic and Molecular Resistance Patterns of Candida species in Patients with Candidemia and Hematologic Malignancies Background: During a prospective, observational, multicenter study of candidemia in patients with hematological malignancies admitted to Hellenic hospitals from 1-1-09 through 02-28-12, we observed that candidemia emerged commonly during antifungal therapy. The mechanisms underlying these breakthrough infections are not well understood. Methods: In vitro susceptibility profiles were performed by EUCAST microbroth dilution methods on all 30 isolates of Candida spp. causing blood stream infection (BSI). The molecular mechanisms of resistance of 12 of these BSI isolates were further characterized by sequencing specific regions of the FKS1, FKS2, and ERG11 genes. Results: Among the 30 BSI isolates, there were 13 C. parapsilosis (43%), 5 C. albicans (17%), 4 C. glabrata (13%), 3 C. tropicalis (10%), 2 C. guilliermondii (7%), and one (3%) each of C. lusitaniae, C. krusei, and C. famata; 18 (60%) of these isolates caused BSIs during the course of one or more systemic antifungal agents.Eight (27%) emerged during amphotericin B (AmB)therapy. The median MIC for these isolates was 0.25 µg/ml (0.25-1.0 µg/ml); whereas, the median MLC was 2 µg/ml (2-8 µg/ml), and median MLC/MIC ratio was 4 µg/ml (2-8 µg/ml), consistent with resistance to the fungicidal effect of AmB. During the course of an antifungal triazole, breakthrough candidemia occurred in 10 (33%) cases (4 posaconazole, 6 fluconazole). All isolates were susceptible to both triazoles; however, 8 of 10 isolates were C. parapsilosis, suggesting a role for vascular catheters.Breakthrough BSI developed in two patients receiving echinocandins (caspofungin and anidulafungin); both were caused by echinocandin-resistant C. parapsilosis (MIC ≥ 2 mg/L) with the proline-to-alanine amino acid change in the FKS1 protein (P660A). Six other isolates of C. parapsilosis showed phenotypic resistance against echinocandins (MIC range, 2-8 mg/L): 4 C. parapsilosis de novo, 1 C. parapsilosis on fluconazole, 1 C. parapsilosis on AmB. Thus, 8 (62%) of 13 isolates of C. parapsilosis demonstrated phenotypic resistance to echinocandins and 4 of these demonstrated P660A changes in FKS1. By comparison, the multidrug resistant isolate of C. guilliermondii with MICs ≥ 4 mg/L to all echinocandins did not demonstrate any critical FKS1 gene mutations. Conclusions: This study demonstrates new patterns of breakthrough Candida BSIs in patients with hematological malignancies: the emergence of C. parapsilosis and C. guilliermondii; echinocandin resistance with P660A FKS1; high-level resistance to the fungicidal effect of AmB; and emergent candidemia during triazole therapy despite susceptible profiles. These new patterns collectively warrant novel strategies for treatment and prevention of invasive candidiasis in patients with hematological malignancies.2.3.3.ΑποτελέσματαΜικροβιολογίαΜεταξύ των 30 στελεχών που μελετήσαμε υπήρχαν 13 C. parapsilosis (43%), 5 C. albicans (17%), 4 C. glabrata (13%), 3 C. tropicalis (10%), 2 C. guilliermondii (7%), και από μία (3%) C. lusitaniae, C. krusei και C. famata. Οι in vitro ευαισθησίες των στελεχών αυτών στους αντιμυκητιακούς παράγοντες φαίνονται στον Πίνακα 2. Δέκα οκτώ (60%) απo τα στελέχη αυτά προξένησαν καντινταιμία ενώ ο ασθενής ήδη ελάμβανε ήδη κάποιο αντιμυκητιακό φάρμακο [Καντινταιμία εκ διαφυγής («breakthrough»)].Καντινταιμία εκ διαφυγής («breakthrough»), που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας με λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β Οκτώ (27%) επεισόδια καντινταιμίας εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας με αμφοτερικίνη Β. Η ενδιάμεση MIC για τα απομονωθέντα στελέχη ήταν 0.25 µg/ml (0.25-1.0 µg/ml), ενώ η ενδιάμεση MLC ήταν 2 µg/ml (2-8 µg/ml), και ο ενδιάμεσος λόγος MLC/MIC ήταν 4 (2-8), γεγονός που ερμηνεύει την αντοχή στη μυκητοκτόνο δράση της αμφοτερικίνης Β (Πίνακας 3). Καντινταιμία εκ διαφυγής («breakthrough»), που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας με αζόλες Δέκα (33%) ασθενείς εμφάνισαν καντινταιμία ενώ ελάμβαναν αζόλες (4 ποσακοναζόλη, 6 φλουκοναζόλη). Αν και όλα τα παραπάνω στελέχη ήταν ευαίσθητα στις αζόλες, εντούτοις 8 από τα 10 ήταν C. parapsilosis και απομονώθηκαν από ασθενείς που έφεραν κεντρικό φλεβικό καθετήρα (ΚΦΚ). C. parapsilosis και C. guilliermondiiΑπό τα 13 απομονωθέντα στελέχη C. parapsilosis τα 10 (77 %) είχαν την αλλαγή προλίνης-σε-αλανίνη στην πρωτεΐνη FKS1 (P660A). Συγκριτικά, το πολυανθεκτικό στέλεχος της C. guilliermondii με MICs ≥ 4 mg/L σε όλες τις εχινοκανδίνες δεν έδειξε κάποια σημαντική μετάλλαξη στο γονίδιο fks1.2.3.4.ΣυζήτησηΗ μελέτη αυτή δείχνει νέους μηχανισμούς καντινταιμίας εκ διαφυγής σε ασθενείς με ΑΚΝ: την ανάδυση των στελεχών C. parapsilosis και C. guilliermondii ως σημαντικών παθογόνων, την αντίσταση στις εχινοκανδίνες με μετάλλαξη στο γονίδιο P660A fks1, την υψηλού επιπέδου αντοχή στη μυκητοκτόνο δράση της αμφοτερικίνης Β και την ανάδυση της καντινταιμίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με τριαζόλες, παρά τη φαινοτυπική ευαισθησία. Η Candida guilliermondii ήταν ανθεκτική σε όλες τις εχινοκανδίνες σε συγκεντρώσεις που υπερέβαιναν τα όρια ευαισθησίας (breakpoints), όπως καθορίστηκαν από τους οργανισμούς CLSI και EUCAST στο 1 µg/ml [Clinical and Laboratory Standards Institute, 2008; The European Committee on Antimicribial Susceptibility Testing, 2012.]. Επιπλέον, τα αυξημένα MICs για την κασποφουγκίνη, την ανιντουλαφουγκίνη και την μικαφουγκίνη στα 4 µg/ml, 8 µg/ml και 4 µg/ml υπερέβαιναν σαφώς τα επίπεδα ορού των αντιμυκητιακών αυτών φαρμάκων, που μπορούσαν να επιτευχθούν με τη συνιστώμενη δοσολογία των εχινοκανδινών. Εάν λάβουμε υπόψη μας την Περιοχή Κάτω από τις Καμπύλες του χρόνου συγκέντρωσης [Αrea Under the concentration time Curves (AUCs)], κάθε εχινοκανδίνη θα μπορούσε να επιτύχει συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από την MIC των 4 µg/ml, μόνο για ένα μικρό χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου [Pound MW, 2010]. Επομένως, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μια εχινοκανδίνη η ανάπτυξη της C. guilliermondii ουσιαστικά δεν αναστέλλεται. Είναι γνωστό ότι η Candida guilliermondii έχει σημαντικά υψηλότερα MICs στις εχινοκανδίνες σε σύγκριση με την Candida albicans και άλλα στελέχη Candida [Pfaller MA, 2001]. Ο μηχανισμός της αντίστασης της C. guilliermondii στις εχινοκανδίνες δεν είναι καλά γνωστός. Σύμφωνα με τη δική μας ανάλυση αλληλουχίας, η αντοχή της C. guilliermondii στις εχινοκανδίνες φαίνεται ότι δεν οφείλεται σε σημειακή μεταλλαγή του γονιδίου fks1, η οποία ως γνωστόν προσφέρει αντοχή στις εχινοκανδίνες στην C. parapsilosis. Η ανάλυση μας δεν έδειξε άλλες μεταλλάξεις στο γονίδιο fks1 που θα μπορούσαν να ευθύνονται για τα υψηλά επίπεδα αντοχής. Φαίνεται ότι υπάρχουν και άλλοι, εναλλακτικοί μηχανισμοί που προσφέρουν αντοχή στις εχινοκανδίνες, όπως πιθανές μεταλλάξεις στο γονίδιο fks2. Μία υπόθεση για τον μηχανισμό αντοχής της C. guilliermondii στις εχινοκανδίνες είναι down-regulation της έκφρασης του γονιδίου fks1 με αντίστοιχο up-regulation του γονιδίου fks2 και πιθανά άλλων γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος του μύκητα. Η θεωρία αυτή βασίζεται στην παρατήρηση ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εχινοκανδίνη υπάρχει up-regulation των γονιδίων που κωδικοποιούν την συνθετάση της χιτίνης [Beyda ND, 2012]. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός θα μπορούσε να είναι η αύξηση της έκφρασης του γονιδίου fks1 που οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή πρωτεϊνών-στόχων που υπερβαίνει τη διαθέσιμη ποσότητα του φαρμάκου. Ένας τέτοιος μηχανισμός που προσφέρει αντοχή στη φλουκοναζόλη παρατηρείται στο γονίδιο erg11, που κωδικοποιεί τη σύνθεση της απομεθυλάσης της λανοστερόλης [White TC, 1997]. Ένα ενδιαφέρον εύρημα της μελέτης μας είναι ότι σε 8 ασθενείς με ΑΚΝ εμφανίστηκε καντινταιμία ενώ ήδη ελάμβαναν αμφοτερικίνη Β για θεραπεία ή προφύλαξη. Και τα 8 αυτά στελέχη είχαν MICs<2 µg/ml, επομένως ήταν φαινοτυπικά ευαίσθητα στην αμφοτερικίνη, όμως στην πράξη ήταν ανθεκτικά αφού προκάλεσαν καντινταιμία εκ διαφυγής. Μια πιθανή εξήγηση θα ήταν η παρουσία κεντρικού φλεβικού καθετήρα (ΚΦΚ) ο οποίος θα επέτρεπε την ανάπτυξη καντινταιμίας σχετιζόμενης με το βιοϋμένιο του καθετήρα, παρά τη χορήγηση αντιμυκητιακού παράγοντα. Όμως, μόνο οι 3 από τους 8 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια της καντινταιμίας-σχετιζόμενης-με-ΚΦΚ. Η ενδιάμεση MIC για τα 8 στελέχη ήταν 0.25 µg/ml (εύρος 0.25-1.0 µg/ml), ενώ η ενδιάμεση MLC ήταν 2 µg/ml (εύρος 2-8µg/ml), και ο ενδιάμεσος λόγος MLC/MIC ήταν 4 (εύρος 2-8µg/ml). Ο αυξημένος λόγος MLC/MIC ερμηνεύει την αντοχή των φαινομενικά ευαίσθητων στελεχών κάντιντα στη μυκητοκτόνο δράση της αμφοτερικίνης Β (Πίνακας 3). Οι μηχανισμοί που συνδέονται με το φαινόμενο αυτό δεν έχουν διευκρινιστεί.Δέκα (33%) ασθενείς εμφάνισαν καντινταιμία ενώ ελάμβαναν αζόλες. Σύμφωνα με τον έλεγχο ευαισθησίας, όλα τα παραπάνω στελέχη ήταν ευαίσθητα στις αζόλες και παρόλα αυτά προκάλεσαν καντινταιμία εκ διαφυγής. Το πιθανότερο αίτιο είναι η ύπαρξη ΚΦΚ γιατί 8 από τα 10 στελέχη ήταν C. parapsilosis που απομονώθηκαν από ασθενείς που έφεραν κεντρικό φλεβικό καθετήρα (ΚΦΚ). Το εύρημα αυτό τονίζει τον ρόλο του κεντρικού φλεβικού καθετήρα στην παθοφυσιολογία της καντινταιμίας. Συνοπτικά, αυτή η μελέτη δείχνει πολλούς δυνητικούς μηχανισμούς καντινταιμίας εκ διαφυγής («breakthrough») σε ασθενείς με ΑΚΝ: την ανάδυση των ανθεκτικών στις εχινοκανδίνες στελεχών C. parapsilosis και C. guilliermondii, τη σημειακή μεταλλαγή P660A FKS1, υψηλού επιπέδου αντοχή στη μυκητοκτόνο δράση της αμφοτερικίνης B και την εμφάνιση καντινταιμίας από στελέχη ευαίσθητα στις αζόλες, παρά το γεγονός ότι ο ασθενής ήδη ελάμβανε αζόλες. Αυτοί οι νέοι μηχανισμοί καντινταιμίας εκ διαφυγής επιβάλλουν νέες στρατηγικές για τη θεραπεία και πρόληψη της συστηματικής καντιντίασης σε ασθενείς με αιματολογικά κακοήθη νοσήματα