Reducing diagnostic errors — Recognizing monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)

Recently, the term monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) was used to describe monoclonal gammopathies capable of causing kidney damage resulting in chronic kidney impairement and end-stage renal disease. By definition, patients with MGRS have small plasma-cell or B-cell clones that do not meet the criteria for multiple myeloma or lymphoma, and are frequently mistaken as monoclonal gammopathies of undetermined significance (MGUS). As treatment is not recommended for MGUS, appropriate therapy is commonly withheld. Therefore, a high index of clinical suspicion for MGRS and a multidisciplinary approach are essential to avoid delayed diagnosis and the development of MGRS-related end-stage renal disease

The role of CXC-chemokine receptor CXCR2 and suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3) in renal cell carcinoma

BACKGROUND: Chemokine receptor signaling pathways are implicated in the pathobiology of renal cell carcinoma (RCC). However, the clinical relevance of CXCR2 receptor, mediating the effects of all angiogenic chemokines, remains unclear. SOCS (suppressor of cytokine signaling)-3 is a negative regulator of cytokine-driven responses, contributing to interferon-α resistance commonly used to treat advanced RCC with limited information regarding its expression in RCC. METHODS: In this study, CXCR2 and SOCS-3 were immunohistochemically investigated in 118 RCC cases in relation to interleukin (IL)-6 and (IL)-8, their downstream transducer phosphorylated (p-)STAT-3, and VEGF expression, being further correlated with microvascular characteristics, clinicopathological features and survival. In 30 cases relationships with hypoxia-inducible factors, i.e. HIF-1a, p53 and NF-κΒ (p65/RelA) were also examined. Validation of immunohistochemistry and further investigation of downstream transducers, p-JAK2 and p-c-Jun were evaluated by Western immunoblotting in 5 cases. RESULTS: Both CXCR2 and IL-8 were expressed by the neoplastic cells their levels being interrelated. CXCR2 strongly correlated with the levels of HIF-1a, p53 and p65/RelA in the neoplastic cells. Although SOCS-3 was simultaneously expressed with p-STAT-3, its levels tended to show an inverse relationship with p-JAK-2 and p-c-Jun in Western blots and were positively correlated with HIF-1a, p53 and p65/p65/RelA expression. Neither CXCR2 nor SOCS-3 correlated with the extent of microvascular network. IL-8 and CXCR2 expression was associated with high grade, advanced stage and the presence/number of metastases but only CXCR2 adversely affected survival in univariate analysis. Elevated SOCS-3 expression was associated with progression, the presence/number of metastasis and shortened survival in both univariate and multivariate analysis. CONCLUSIONS: Our findings implicate SOCS-3 overexpression in RCC metastasis and biologic aggressiveness advocating its therapeutic targeting. IL-8/CXCR2 signaling also contributes to the metastatic phenotype of RCC cells but appears of lesser prognostic utility. Both CXCR2 and SOCS-3 appear to be related to transcription factors induced under hypoxia

Immunohistochemical investigation of the expression of E-cadherin adhesion milecules family in breast cancer: clinicopathological correlations

Background: Decreased intercellular adhesiveness is required for cell dissociation and acquisition of cell motility which affect the initial steps of cancer invasion and metastasis. Cadherins are a family of transmembranous glycoproteins, responsible for calcium-dependent, homophilic intercellular adhesion. Among classical cadherins, epithelial cadherin (E-cadherin) is present in most normal adult epithelial tissues. E-cadherin mediated cell adhesion, requires intracellular attachment of cadherin to the actin cytoskeleton, through cytoplasmic molecules termed catenins (α-, β-, γ- and p120-catenin). Impaired expression of E-cadherin/catenin complex is frequently observed in malignant tumors. In the regulation of E-cadherin/catenin complex, participate growth factors and growth factor receptors with intrinsic tyrosine kinase activity. C-Met is the receptor of hepatocellular growth factor/scatter factor and contains tyrosine kinase activity. Objectives: The aim of this study was to investigate the expression of E-cadherin, catenins (α-, β-, γ- and p120) and c-met, in a series of 80 invasive breast carcinomas, in relation with clinicopathological parameters [age, menopausal status, histologic type, histologic and nuclear grade, tumor size, lymph node status, estrogen (ER) and progesterone (PR), receptor status, c-erbB-2 oncoprotein expression] and patient’s survival. Material and Methods: Specimens were obtained from 80 female patients, operated for primary infiltrating breast cancer (60 invasive ductal and 20 invasive lobular carcinoma). The patients were aged from 28 to 86 years (mean age: 56.89 years) with 26 pre-menopausal and 54 post-menopausal women. Patient’s mean survival time was 62.47 months (range from 3 months to 84 months). E-cadherin, catenins (α, β, γ, p120), c-met, ER, PR and c-erbB-2 expressions, were investigated by means of immunohistochemistry (ABC-HRP method) using monoclonal and polyclonal antibodies. Statistical analysis was performed using univariate and multivariate statistical analysis. Results: Abnormal E-cadherin expression was associated with lobular histological type of breast carcinomas (p=0.01), high histological grade of ductal carcinomas (pf=0.038) and lymph node metastases (p=0.021). The abnormal α-catenin expression demonstrated a suggestive association with lobular histologic type (p=0.068), lymph node metastases (p=0.07) and stage of the disease (p=0.095), while it demonstrated a strong association with the high histologic grade of ductal carcinomas (p=0.006). Abnormal β-catenin expression was associated with lobular histologic type (p=0.001), lymph node metastases (p=0.05) and stage of the disease (p=0.035). Abnormal γ- catenin expression was related to patient’s increasing age (p=0.018). Abnormal p120- catenin expression demonstrated statistical significant associations with ductal histologic type (p=0.002) and negative PR expression (p=0.008). In multivariate statistical analysis, E-cadherin expression was associated with histologic type (p=0.036), histological grade (p=0.039) and lymph node métastasés (p=0.047). α-Catenin demonstrated significant associations with histologic grade (p=0.016) and stage of the disease (p<0.00001). β-Catenin was associated with lymph node métastasés (p=0.0012) and stage of the disease (p<0.00001) while p120-catenin expression correlated significantly with histologic type (p=0.0002), stage of the disease (p=0.0001) and suggestively with PR (p=0.07). Survival statistical analysis, demonstrated a significant association between abnormal α-catenin expression and poor patient’s survival (p=0.0224), which was even poorer in the case of cytoplasmic a-catenin expression. Similarly, cytoplasmic β-catenin expression was associated with poor patient’s survival (p=0.047). C-Met expression was observed in 58% of cases in the cytoplasm of cancerous cells and was significantly associated with lobular histologic type (p=0.012), low histologic grade of ductal carcinomas (p=0.05) and positive ER (p=0.05) and PR (p=0.0014) expression. An inverse correlation was observed between c-met and c-erbB-2 expressions (p=0.03). Moreover, c-met positive immunohistochemical expression was associated with abnormal β-catenin expression (pf=0.025). In multivariate statistical analysis, c-met expression demonstrated significant associations with histologic type (p<0.0001), histologic grade (p=0.014), PR expression (p=0.017) c-erbB-2 expression (p=0.013) and β-catenin expression (p=0.008). Univariate and multivariate survival analysis demonstrated a statistical significant association between positive c-met immunohistochemical expression and better patient’s survival (p=0.006 and p=0.028, respectively). In conclusion, abnormal E-cadherin/catenin expression is associated with unfavorable clinicopathological parameters, in invasive breast cancer. Moreover, abnormal α-catenin expression is associated with poor patient survival. On the other hand, c-met expression demonstrated an inverse correlation with β-catenin expression, which is in keeping with the reported, in in vitro studies, involvement of c-met in the regulation of E-cadherin/catenin complex.Τα μόρια κυτταρικής προσκόλλησης της οικογένειας της Ε-καδερίνης παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξαρτώμενη από τα ιόντα ασβεστίου, ομοφύλου τύπου σύνδεση των κυττάρων μεταξύ τους. Η Ε-καδερίνη συνδέεται με κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες που ονομάζονται κατενίνες (α-, β-, γ- και ρ120-κατενίνη). Η φυσιολογική διακυττάρια σύνδεση προϋποθέτει τη φυσιολογική έκφραση της Ε-καδερίνης και των κατενινών, καθώς και τη μεταξύ αυτών λειτουργική σύνδεση. Αδρανοποίηση του συμπλέγματος Ε-καδερίνης-κατενινών παρατηρείται συχνά στα κακοήθη νεοπλάσματα. Στη ρύθμιση του συμπλέγματος της Ε-καδερίνης συμμετέχουν αυξητικοί παράγοντες και υποδοχείς αυξητικών παραγόντων με δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης. Στην κατηγορία αυτή ανήκει ο υποδοχέας του ηπατοκυτταροικού αυξητικού παράγοντα/παράγοντα διασκορπίσεως, c-met. Με βάση τα ως άνω δεδομένα, σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη της έκφρασης των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης της οικογένειας της Ε-καδερίνης (Ε-καδερίνη, α-, β-, γ- και p120-κατενίνη) και του υποδοχέα c-met στο διηθητικό καρκίνο του μαστού και η διερεύνηση της σχέσης της έκφρασης των μορίων αυτών αφ’ ενός μεταξύ τους, αφ’ ετέρου δε με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους: ηλικία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, ιστολογικός τύπος, ιστολογικός και πυρηνικός βαθμός κακοήθειας, μέγεθος όγκου, λεμφαδενικές μεταστάσεις, στάδιο νόσου, έκφραση οιστρογονικών (ER) και προγεστερονικών (PR) υποδοχέων, έκφραση ογκοπρωτεΐνης (c-erbB-2) όπως επίσης και με την επιβίωση των ασθενών. Το υλικό της παρούσας μελέτης αποτέλεσαν 80 πρωτοπαθή διηθητικά καρκινώματα μαστού, 60 πορογενή και 20 λοβιακά, προερχόμενα από 80 θήλεις ασθενείς ηλικίας από 26 έως 86 ετών. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών ήταν 62,47 μήνες. Η έκφραση της Ε-καδερίνης, των κατενινών (α, β, γ και ρ120), του υποδοχέα c-met, των ER, PR και της πρωτεΐνης c-erbB-2, μελετήθηκε σε τομές παραφίνης με την ανοσοϊστοχημική μέθοδο αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης και τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων και πολυκλωνικού αντισώματος για την πρωτεΐνη c-met. Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, η ανώμαλη έκφραση της Ε-καδερίνης συσχετίστηκε με το λοβιακό ιστολογικό τύπο (p=0,01), τον υψηλό βαθμό κακοήθειας των διηθητικών πορογενών καρκινωμάτων (pf=0,038) και τη διήθηση των μασχαλιαίων λεμφαδένων (p=0,021). Η ανώμαλη έκφραση της α-κατενίνης παρουσίασε οριακής στατιστικής σημαντικότητας συσχέτιση με το λοβιακό ιστολογικό τύπο των καρκινωμάτων (p=0,058), τις λεμφαδενικές διηθήσεις (p=0,07) και το στάδιο της νόσου (p=0,095) ενώ συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με τον υψηλό βαθμό κακοήθειας των πορογενών καρκινωμάτων (p=0,006). Η ανώμαλη έκφραση της β-κατενίνης συσχετίστηκε με το λοβιακό ιστολογικό τύπο (p=0,001), τη διήθηση των μασχαλιαίων λεμφαδένων (p=0,05) και το στάδιο της νόσου (p=0,035). Η ανώμαλη έκφραση της γ-κατενίνης συσχετίστηκε με τη μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών (p=0,018). Η ανώμαλη έκφραση της p120-κατενίνης συσχετίστηκε με τον πορογενή ιστολογικό τύπο των καρκινωμάτων (p=0,002) και την αρνητική έκφραση των προγεστερονικών υποδοχέων (p=0,008). Η πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση επιβεβαίωσε τις παρατηρούμενες στη μονοπαραγοντική ανάλυση συσχετίσεις: Η Ε-καδερίνη συσχετίστηκε με τον ιστολογικό τύπο (p=0,036), το βαθμό κακοήθειας των πορογενών καρκινωμάτων (p=0,039) και τις λεμφαδενικές διηθήσεις (p=0,047). Η α-κατενίνη παρουσίασε σημαντικές συσχετίσεις με το βαθμό κακοήθειας (p=0,016) και το στάδιο της νόσου (p<0,00001). Η β-κατενίνη συσχετίστηκε με τις λεμφαδενικές διηθήσεις (p=0,0012) και το στάδιο της νόσου (p<0,00001) και η p120-κατενίνη συσχετίστηκε με τον ιστολογικό τύπο (p=0,0002), οριακά με τους προγεστερονικούς υποδοχείς (p=0,07) επιπλέον δε με το στάδιο της νόσου (p=0,0001). Η στατιστική ανάλυση της επιβίωσης των ασθενών ανέδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ανώμαλης έκφρασης της α-κατενίνης και της φτωχής επιβίωσης των ασθενών (p=0,0224), ακόμη δε χειρότερη επιβίωση παρουσίασαν οι ασθενείς με κυτταροπλασματική έκφραση της α-κατενίνης (p=0,0063). Ομοίως, η κυτταροπλασματική έκφραση της β-κατενίνης συσχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση των ασθενών (p=0,047). Ο υποδοχέας του ηπατοκυτταρικού αυξητικού παράγοντα, c-met, παρουσίασε θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση, στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων, στο 58% των περιπτώσεων. Η έκφραση του υποδοχέα c-met συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με το λοβιακό ιστολογικό τύπο των καρκινωμάτων (p=0,012), το χαμηλό βαθμό κακοήθειας των διηθητικών πορογενών καρκινωμάτων (p=0,05), τη θετική έκφραση των ER (p=0,05) και των PR (p=0,0014). Αντίστροφη συσχέτιση παρατηρήθηκε ανάμεσα στην έκφραση της πρωτεΐνης c-met και της ογκοπρωτεΐνης c-erbB-2 (p=0,03). Επιπλέον, η θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης c-met συσχετίστηκε με την ανώμαλη έκφραση της β-κατενίνης (pf=0,025). H πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση επιβεβαίωσε τις παρατηρούμενες συσχετίσεις ανάμεσα στην έκφραση του υποδοχέα c-met και τον ιστολογικό τύπο (p<0,0001), τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας (p=0,014), την έκφραση των PR (p=0,017), την έκφραση της πρωτεΐνης c-erbB-2 (p=0,013) και την έκφραση της β-κατενίνης (p=0,008). Η στατιστική ανάλυση της επιβίωσης ανέδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της θετικής ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του υποδοχέα c-met και της καλύτερης επιβίωσης των ασθενών, τόσο στη μονοπαραγοντική (p=0,006) όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση (p=0,028). Συμπερασματικά, η ανώμαλη έκφραση της Ε-καδερίνης και των κατενινών συσχετίζεται με δυσμενείς κλινικο-παθολογοανατομικές παραμέτρους των διηθητικών καρκινωμάτων μαστού, η δε ανώμαλη έκφραση της α-κατενίνης συσχετίζεται με τη χειρότερη επιβίωση των ασθενών. Από το άλλο μέρος, η έκφραση του υποδοχέα c-met παρουσίασε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ανώμαλη έκφραση της β-κατενίνης, εύρημα που επιβεβαιώνει για πρώτη φορά σε ανοσοϊστοχημικό επίπεδο την αναφερόμενη σε πειραματικές μελέτες συμμετοχή του υποδοχέα c-met και, μέσω αυτού, του ηπατοκυτταρικού αυξητικού παράγοντα/παράγοντα διασκορπίσεως στη ρύθμιση του συμπλέγματος διακυτταρίου προσκόλλησης της Ε-καδερίνης

Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors: A Promising Weapon to Tackle Therapy Resistance in Melanoma

Melanoma is an aggressive malignant tumor, arising more commonly on the skin, while it can also occur on mucosal surfaces and the uveal tract of the eye. In the context of the unresectable and metastatic cases that account for the vast majority of melanoma-related deaths, the currently available therapeutic options are of limited value. The exponentially increasing knowledge in the field of molecular biology has identified epigenetic reprogramming and more specifically histone deacetylation (HDAC), as a crucial regulator of melanoma progression and as a key driver in the emergence of drug resistance. A variety of HDAC inhibitors (HDACi) have been developed and evaluated in multiple solid and hematologic malignancies, showing promising results. In melanoma, various experimental models have elucidated a critical role of histone deacetylases in disease pathogenesis. They could, therefore, represent a promising novel therapeutic approach for advanced disease. A number of clinical trials assessing the efficacy of HDACi have already been completed, while a few more are in progress. Despite some early promising signs, a lot of work is required in the field of clinical studies, and larger patient cohorts are needed in order for more valid conclusions to be extracted, regarding the potential of HDACi as mainstream treatment options for melanoma

Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors: A Promising Weapon to Tackle Therapy Resistance in Melanoma

Melanoma is an aggressive malignant tumor, arising more commonly on the skin, while it can also occur on mucosal surfaces and the uveal tract of the eye. In the context of the unresectable and metastatic cases that account for the vast majority of melanoma-related deaths, the currently available therapeutic options are of limited value. The exponentially increasing knowledge in the field of molecular biology has identified epigenetic reprogramming and more specifically histone deacetylation (HDAC), as a crucial regulator of melanoma progression and as a key driver in the emergence of drug resistance. A variety of HDAC inhibitors (HDACi) have been developed and evaluated in multiple solid and hematologic malignancies, showing promising results. In melanoma, various experimental models have elucidated a critical role of histone deacetylases in disease pathogenesis. They could, therefore, represent a promising novel therapeutic approach for advanced disease. A number of clinical trials assessing the efficacy of HDACi have already been completed, while a few more are in progress. Despite some early promising signs, a lot of work is required in the field of clinical studies, and larger patient cohorts are needed in order for more valid conclusions to be extracted, regarding the potential of HDACi as mainstream treatment options for melanoma

Membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with chronic brucellosis

Brucellosis is the most common zoonotic disease in Greece, with an endemic distribution and can affect any organ. Infiltration of the renal parenchyma causes acute and chronic interstitial nephritis with granulomas, whereas renal glomeruli are rarely affected. The disease has been sporadically reported, and it causes various histopathologic patterns. Herein, we describe the case of a 39-year-old stock breeder with a history of recurrent episodes of bacteremia caused by Brucella melitensis over a period of 3 years. Two months after the last episode of bacteremia, he presented with mild renal insufficiency, nephrotic range proteinuria, and microscopic hematuria. A renal biopsy revealed membranoproliferative glomerulonephritis with a pattern of focal-segmental nodular sclerosis and moderate tubulointerstitial fibrosis. The patient received antimicrobial and corticosteroid therapy with partial remission of the nephrotic syndrome

Clinical impact of repeat renal biopsies in patients with lupus nephritis: Renal biopsy is essential especially later in the course of the disease

Objective: The clinical impact of repeat renal biopsies in patients with lupus nephritis (LN) is still debatable. The aim of this retrospective analysis was to assess whether repeat renal biopsy is a reliable tool in guiding therapeutic decisions. Methods: Laboratory and histological parameters and therapeutic changes in 35 patients with LN and repeat renal biopsies were retrospectively analyzed. Biopsies were performed in the presence of clinical evidence of an active glomerular disease. Biopsy specimens were retrospectively re-assessed by two renal pathologists and were compared according to the last International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification. Results: Thirty-five patients had two, 13 had three, 5 had four, 4 had five, and 1 had six renal biopsies. Fifty-eight comparisons of renal biopsies were made. Median times between the first and second, second and third, third and fourth, and fourth and fifth biopsies were 31, 27, 34, and 28 months, respectively. The mean activity indices from the first to the fifth biopsy were 8.7, 6.6, 7.8, 9.4, and 4.7, whereas the mean chronicity indices were 1.7, 2.3, 4.3, 5.2, and 7.7, respectively. Conversion was observed in 65.5% of cases with the most frequent (21%) being between classes III and IV. Conversion to a more severe type of nephritis occurred in 19% of cases. There was no correlation of laboratory parameters to the type of nephritis upon conversion. In 79% of cases, immunosuppressive therapy was modified after repeat biopsy. Conclusion: Repeat biopsy is a reliable tool for monitoring the activity and chronicity status of LN and for tailoring immunosuppressive therapy to the needs of the patient, especially late in the course of the disease