Le diabète de type 2 et le déficit en vitamine D

Depuis quelques années, la vitamine D occupe une place importante dans les thématiques de recherche et dans la littérature scientifique. Actuellement, la vitamine D doit être considérée comme une hormone dont les effets dépassent la prévention du rachitisme et de l ostéomalacie. La vitamine D aurait de nombreuses actions extra-osseuses. Dans ce contexte, un lien a été découvert entre la vitamine D et le diabète de type 2. En effet, cette vitamine pourrait interagir avec les différents mécanismes physiopathologiques régissant l insulinosécretion, l insulinorésistance et les paramètres de l homéostasie glucidique. Elle pourrait également intervenir sur les complications du diabète de type 2. Or, le diabète de type 2 devient un véritable fléau mondial. Il ressort un besoin urgent d une approche innovante dans la prévention et le traitement de cette pathologie.For a few years, vitamin D has played an important part role in research and scientific literature. Currently, vitamin D should be considered as an hormone whose effects go beyond the prevention of rickets and osteomalacia. Vitamin D would have many extra bone actions. In this context, a link has been discovered between vitamin D and type 2 diabetes. Indeed, this vitamin could interact with different pathophysiological mechanisms regulating insulin secretion, insulin resistance and glucose homeostasis parameters. It could also intervene on complications of type 2 diabetes. Type 2 diabetes becomes a global scourge so we urgently need an innovative approach in the prevention and treatment of this disease.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Synthesis of new 1- 2-azido-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl -1H/-imidazoles and in vitro evaluation of their antifungal activity

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Les surcharges en fer et les thérapeutiques chélatrices

Les surcharges en fer sont classées en deux groupes selon leur origine héréditaire ou acquise. Le premier groupe concerne essentiellement l hémochromatose HFE qui est la surcharge génétique la plus fréquente. L'autre groupe correspond aux surcharges en fer acquises lors de transfusions sanguines répétées. Ces dernières sont prescrites chez des patients atteints de maladies telles que la thalassémie majeure, la drépanocytose et les syndromes myélodysplasiques. Au cours de cette thèse est dressé un panorama de ces maladies où sont abordés la physiopathologie et les aspects cliniques et thérapeutiques. Une attention particulière sera portée sur les médicaments prescrits dans ce contexte car à côté des techniques de soustraction veineuse pour soulager les patients de leur surcharge martiale, ont été développées un certain nombre de molécules qui éliminent sélectivement le fer, appelées chélateurs du fer. Le plus ancien est la déféroxamine, bien tolérée mais son administration par voie intraveineuse lente et contraignante a stimulé la recherche vers de nouvelles molécules qui sont décrites dans ce travail. Par exemple, le déférasirox, nouveau chélateur pris par voie orale, constitue une alternative intéressante. La conception d un nouveau chélateur est très exigeante et les principaux critères que doit respecter un chélateur à visée thérapeutique sont présentés dans ce travail de thèse. Enfin, le texte aborde les nouvelles applications dont font l'objet ces chélateurs du fer qui s avèrent également efficaces dans la lutte en infectiologie contre la résistance des bactéries à certains antibiotiques ou dans des maladies aussi importantes que le paludisme ou les cancers.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Utilisation in vitro du Desféral® en tant que sidérophore par Rhizopus oryzae, agent de mucormycose humaine

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Influence de l'instabilité microsatellite et de l'expression d'HSP100deltaE9 sur la survie et la réponse à la chimiothérapie à base de 5-FU dans les cancers colorectaux

L instabilité microsatellite (MSI) dans les cancers colorectaux (CCR), est considérée comme un facteur de bon pronostic et un marqueur de mauvaise réponse au 5-FU. Dans les tumeurs MSI, la présence d une délétion au niveau du microsatellite T17 de l intron 8 d HSP110 induit l expression d une protéine tronquée HSP110 E9. Son expression au détriment d HSP110 est présentée comme un marqueur prédictif de bonne réponse à la chimiothérapie et de bon pronostic. Nous avons évalué la taille du T17 dans le tissu sain et la tumeur, l expression d HSP110 E9, la réponse à la chimiothérapie et la survie dans deux populations de patients : 86 présentant un CCR métastatique (CCRm) traités par FOLFIRI-CETUX ; puis 120 présentant une tumeur MSI. Le T17 est peu polymorphique dans le tissu sain. Nous confirmons que la délétion du T7 est spécifique des tumeurs MSI, et que sa taille dépend du type de déficit du MMR. On observe que le niveau d expression d HSP110 E9 est fonction de la taille de la délétion. L analyse de la réponse et de la survie ne montre pas de différence en fonction du statut MSI dans les CCRm, ni en fonction du taux d HSP110 E9 dans les CCR MSI. Le phénotype MSI n apparaît pas comme étant un marqueur de bon pronostic, ni de bonne réponse à la chimiothérapie dans les CCRm. L expression d HSP110 E9 est spécifique des tumeurs MSI, même à un stade tumoral avancé. Son niveau d expression semble dépendre du type de déficit du MMR, mais ne semble pas améliorer le pronostic des patients. Des études complémentaires fondamentales et cliniques sont donc nécessaires pour préciser l action d HSP110 E9 et son influence sur la survie et la réponse à la chimiothérapie.Microsatellite instability (MSI) in colorectal cancer (CRC) is considered a good prognosis factor, it is however a bad predictive marker to 5-FU-based chemotherapy. Deletions in the microsatellite T17 located in intron 8 of HSP110 lead to a truncated isoform of the protein. The expression of the truncated protein constitutes a major determinant for both prognosis and treatment response in CRC. For two series of subjects, 86 with metastatic CRC (mCRC) and 120 with MSI tumors, we studied the length of the T17 in healthy tissue and tumor, expression rate of HSP110 E9, response to chemotherapy and survival rate. T17 is weakly polymorphic in healthy tissue. We confirmed that deletion is specific to MSI tumors, and that the deletion length depends on MMR system defect. We noticed that the HSP110 E9 expression rate is conditioned by T17 length deletion. Finally, we observed that response to chemotherapy and survival rate analysis did not show any differences neither in terms of MSI status in mCRC nor in terms of HSP110 E9 expression rate in MSI tumors. MSI does not appear to be a good prognosis factor or a bad response marker to 5-FU-based chemotherapy in mCRC. HSP110 truncated isoform is only expressed in MSI tumors, even in advanced CRC. HSP110 E9 expression rate seems to be influenced by the MMR defect, but does not seem to improved patient s prognosis. Several fundamental and clinical studies have to be conducted to determine the cellular actions of HSP110 E9 and its influence on response to chemotherapy and survival rate.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Prise en charge de la DMLA : des traitements de plus en plus efficaces et une prévention indispensable

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Imidazole and Azo-Based Schiff Bases Ligands as Highly Active Antifungal and Antioxidant Components

We describe, herein, the synthesis, full characterization, and optical properties of four different ligands L1-L4 which associate an azo group, an imidazole unit, and a Schiff base fragment. The UV-visible absorption bands are characteristic of π→π⁎ and n→π⁎ transitions with an additional charge transfer between the azobenzene moiety and the imino group. Finally the determination of MIC80 values against pathogenic fungi such as S. apiospermum, A. fumigatus, and C. albicans revealed that these ligands have effective antifungal properties with highest activities (MIC80) on C. albicans for the azole based ligands L1-L3. DPPH radical scavenging of the studied ligands was also tested

Mechanisms of Azole Resistance in a Clinical Isolate of Candida tropicalis

Azole resistance has been insufficiently investigated in the yeast Candida tropicalis. Here we determined the molecular mechanisms responsible for azole resistance in a clinical isolate of this pathogenic yeast. Antifungal susceptibility testing performed by a disk diffusion method showed resistance or markedly decreased susceptibility to azoles, which was confirmed by determination of MICs. Considering the relationship between azole susceptibility and the respiration reported for other yeast species, the respiratory activity of this isolate was investigated. Flow cytometry using rhodamine 123 and oxygraphy demonstrated an increased respiratory activity, which was not linked to an overexpression or increased number of copies of the mitochondrial genome. Among previously described resistance mechanisms, an increased activity of efflux pumps was investigated by flow cytometry using rhodamine 6G. However, the efflux of rhodamine 6G was lower in the resistant isolate than in susceptible ones. Likewise, real-time reverse transcription-PCR quantification of the expression of C. tropicalis MDR1 (CtMDR1), which encodes an efflux protein belonging to the major facilitator superfamily, did not show overexpression of this gene. In contrast, the resistant isolate overexpressed the CtERG11 gene coding for lanosterol 14α-demethylase. This was in agreement with the larger amount of ergosterol found in this isolate. Moreover, sequencing of CtERG11 showed a point mutation leading to a tyrosine substitution in the protein sequence, which might lead to decreased binding affinity for azoles. In conclusion, overexpression of CtERG11 associated with a missense mutation in this gene seemed to be responsible for the acquired azole resistance of this clinical isolate

Nα-methyl coprogen B, a potential marker of the airway colonization by Scedosporium apiospermum in patients with cystic fibrosis

International audienceScedosporium apiospermum is an emerging pathogen colonizing the airways of patients with cystic fibrosis (CF). While usually responsible for chronic colonization without clinical signs, this fungus may cause severe and often lethal infections in lung transplant recipients. Early diagnosis of its airway colonization and appropriate treatment are required to eradicate the fungus when a lung transplantation is planned. Here we propose an alternative to mycological examination of sputum samples based on extraction of siderophores by chromatography on Amberlite XAD-4, followed by high performance liquid chromatography analysis of the siderophore extract. Improvement of the extraction procedure was performed in a fractional factorial design which revealed the importance of prior ammonium sulfate precipitation of the proteins, alkalinization of the obtained solution and stirring during extraction. In order to verify the specificity of Nα-methyl coprogen B for S. apiospermum, the method was applied on culture supernatants of different filamentous fungi colonizing the airways of CF patients, including some aspergilli and Exophiala dermatitidis. Nα-methyl coprogen B was detected exclusively for species of the S. apiospermum complex. Likewise, sputum samples from colonized and non-colonized CF patients were analyzed, and the siderophore was detected exclusively in three out of the five specimens which were found by culture to contain S. apiospermum. Together these results confirmed Nα-methyl coprogen B as a marker of the airway colonization by species of the S. apiospermum complex.</p