Role of the NEDD4 family of E3 ubiquitin ligases in the regulation of intercellular communication via gap junctions

Cellene i menneskekroppen kommuniserer med hverandre på en rekke ulike måter. Under kreftutvikling vil ofte kommunikasjonen mellom tumorceller og mellom cellene lokalisert i kreftsvulstens mikromiljø endres på en slik måte at det kan fremme tumorcellenes vekst og evne til å invadere omkringliggende vev. M.Sc. Tone Aase Fykerud har i sitt doktorgradsarbeide studert en form for cellekommunikasjon som skjer via spesialiserte kanaler mellom naboceller. Disse kanalene er organisert i domener i plasmamembranen kalt «gap junctions» og sørger for at naboceller kan utveksle ioner og små molekyler direkte. Denne formen for cellekommunikasjon er involvert i regulering av mange forskjellige cellulære prosesser, som cellenes vekstegenskaper, celledifferensiering og cellemigrasjon. Kanalene er bygd opp av en proteinfamilie kalt connexiner, hvorav connexin43 er det best studerte. I sitt arbeide har Fykerud studert de molekylære mekanismene involvert i regulering av «gap junctions» under normale betingelser og i nærvær av et tumorfremmende kjemikalium. Hennes arbeide bidrar til en bedre forståelse av hvilken rolle to former for post-translasjonelle modifikasjoner, kalt fosforylering og ubiquitinering, har i regulering av mengden connexin43 i plasmamembranen og dermed nivået av intercellulær kommunikasjon via «gap junctions». Hun viser at to ulike medlemmer i NEDD4-familien av E3-ubiquitinligaser kontrollerer nivået av «gap junctions» ved å modulere endocytose og degradering av connexin43, både i celler i interfase og under mitose. Hun viser også at mitotiske celler kan kommunisere med naboceller ved å danne aktin-baserte membranbroer. Samlet bidrar Fykeruds studier til en bedre forståelse av de post-translasjonelle mekanismene involvert i regulering av intercellulær kommunikasjon via «gap junctions», og er viktige for å forstå de biokjemiske prosessene som er invovert i tap av denne formen for cellekommunikasjon under karsinogenese

Mitotic cells form actin-based bridges with adjacent cells to provide intercellular communication during rounding

In order to achieve accurate chromosome segregation, eukaryotic cells undergo a dramatic change in morphology to obtain a spherical shape during mitosis. Interphase cells communicate directly with each other by exchanging ions and small molecules via gap junctions, which have important roles in controlling cell growth and differentiation. As cells round up during mitosis, the gap junctional communication between mitotic cells and adjacent interphase cells ceases. Whether mitotic cells use alternative mechanisms for mediating direct cell-cell communication during rounding is currently unknown. Here, we have studied the mechanisms involved in the remodeling of gap junctions during mitosis. We further demonstrate that mitotic cells are able to form actin-based plasma membrane bridges with adjacent cells during rounding. These structures, termed “mitotic nanotubes,” were found to be involved in mediating the transport of cytoplasm, including Rab11-positive vesicles, between mitotic cells and adjacent cells. Moreover, a subpool of the gap-junction channel protein connexin43 localized in these intercellular bridges during mitosis. Collectively, the data provide new insights into the mechanisms involved in the remodeling of gap junctions during mitosis and identify actin-based plasma membrane bridges as a novel means of communication between mitotic cells and adjacent cells during rounding