Review of Actinide Decorporation with Chelating Agents

International audienceIn case of accidental release of radionuclides in a nuclear facility or in the environment, internal contamination (inhalation, in-gestion or wound) with actinides represents a severe health risk to human beings. It is therefore important to provide effective che-lation therapy or decorporation to reduce acute radiation damage, chemical toxicity, and late radiation effects. Speciation governs bioavailability and toxicity of elements and it is a prerequisite tool for the design and success of new ligands or chelating agents. The purpose of this review is to present the state-of-the-art of actinide decorporation within biological media, to recall briefly actinide metabolism, to list the basic constraints of actinideeligand for development, to describe main tools developed and used for decorporation studies, to review mainly the chelating agents tested for actinides, and finally to conclude on the future trends in this field. To cite this article: E ´. Ansoborlo et al., C. R. Chimie X 33 (2007). Ó 2007 Académie des sciences. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.En cas de rejet accidentel de radionucléides dans une installation nucléaire ou dans l'environnement, il existe un risque de contamination interne (inhalation, ingestion ou blessure) pour l'homme et il est important de pouvoir fournir un traitement thérapeutique par des agents chélatants ou décorporation permettant de réduire la dose, la toxicité chimique et les effets retardés des radiations.La spéciation domine la biodisponibilité et la toxicité des éléments et représente un outil indispensable pour la conception et l'efficacité de nouveaux ligands ou chélatants. Le but de cet article est de présenter l'état de l'art sur la décorporation des actinides en milieu biologique, de rappeler les grandes lignes du métabolisme des actinides, de lister les contraintes indispensables actinide–ligands pour la décorporation, de décrire succinctement les principaux outils expérimentaux ou analytiques utilisés, de passer en revue les principaux ligands testés pour les actinides et de présenter les orientations du futur dans ce domaine

Ces radio-isotopes indispensables au développement de nos médicaments

Les radio-isotopes jouent un rôle majeur dans l’élaboration et la validation des médicaments. Méthode de choix reconnue par les instances réglementaires, le recours aux radio-isotopes, le carbone 14 et le tritium en particulier, est indispensable à la validation de nos médicaments avant leur commercialisation. Utilisés comme « traceurs » chez l’animal, ces radio-isotopes facilitent l’observation de l’action du médicament dans le corps. La complexification des travaux moléculaires et l’émergence des nanomédicaments appellent cette discipline à se renouveler sans cesse, adoptant des techniques toujours plus performantes et dressant de nouvelles perspectives. Tout cela au service de la santé

Passage de la barrière air/sang de nanotubes de carbone: Passage de la barrière air/sang de nanotubes de carbone après une exposition pulmonaire, impact de la toxicité sur les organes secondaires

Les nanotubes de carbone peuvent être utilisés sous la forme de fils en renfort dans certains matériaux ou comme nouveau matériau pour l’électronique. Leur morphologie fait penser à des tubes creux ou des fibres qui ressembleraient à de l’amiante : d’où des interrogations sur leur toxicité éventuelle. Les porteurs du projet "Bio 14CNT" ont mis au point une méthode de marquage radioactif des nanotubes de carbone (fondée sur l’introduction dans les nanotubes de l’isotope radioactif du carbone, le carbone 14, à la place d’une partie du carbone 12). Ils ont ainsi obtenu des résultats préliminaires, montrant que, chez la souris, des nanotubes inhalés se déplacent vers d’autres organes secondaires, même si une partie d’entre eux reste piégée dans le poumon. Se pose alors la question si l’inhalation de nanotubes peut affecter d’autres organes, y compris chez l’homme

Préparation, criblage et utilisation de catalyseurs hétérogènes à base de polysaccharides

Les contraintes environnementales poussent les chimistes à développer de nouveaux systèmes générant un minimum de déchets. La mise au point de catalyseurs hétérogènes bien définis permet de répondre à ces contraintes notamment par la récupération et le recyclage du catalyseur. Alors que de nombreux systèmes catalytiques hétérogènes à base de supports inorganiques ou organiques, sont d ores et déjà rapportés dans la littérature, peu de travaux mettent en œuvre des systèmes à base de matériaux biologiques, tels que des macrostructures polymériques naturelles. Dans cette optique, nous avons entrepris de développer des catalyseurs hétérogènes à base de polysaccharides, en tant que supports renouvelables, sous la forme de billes macroscopiques poreuses. Les différents catalyseurs obtenus ont été criblés à l aide de tests fluorescents. Dans un premier temps, l efficacité catalytique d une douzaine de systèmes hétérogènes à base de chitosane comme support pour des complexes cuivre-ligand a pu être étudiée via la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen. Puis dans un second temps, l efficacité catalytique d une quarantaine de systèmes hétérogènes à base de nanoparticules de palladium supportées sur alginate a pu être étudiée via la réaction de couplage de Suzuki. Nos résultats montrent que des systèmes hétérogènes fortement actifs peuvent être obtenus en combinant les propriétés texturales des polysaccharides et les propriétés catalytiques de métaux de transition ou de complexes métal-ligand .Environmental constraints push chemists to develop new systems for generating minimal waste. The development of well-defined heterogeneous catalysts can respond to these constraints in particular by the recovery and the recycling of catalyst. While many heterogeneous catalytic systems based on inorganic or organic materials are already reported in the literature, few works implement systems based on biological materials such as natural polymeric macrostructures. In this context, we have undertaken to develop heterogeneous catalysts based on polysaccharides as renewable materials, in the form of macroscopic porous beads. Different catalysts obtained were screened using fluorescent test. Firstly, the catalytic efficiency of a dozen heterogeneous catalysts based on chitosan as support for copper-ligand complexes has been studied through the 1,3-dipolar Huisgen s cycloaddition. Secondly, the catalytic efficiency of around forty heterogeneous systems based on palladium nanoparticles supported on alginate have been studied through the Suzuki s coupling reaction. Our results show that highly active heterogeneous systems can be obtained by combining the structural properties of polysaccharides and catalytic properties of transition metals or metal-ligand complexes.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Développement et utilisation de dosages immunométriques pour la recherche de nouvelles réactions chimiques

L'objectif de ce travail de thèse est la découverte de nouvelles réactions chimiques par dosages immunométriques. Ces derniers (aussi appelés sandwich ) sont habituellement utilisés pour la détection de macromolécules (protéines, virus ou bactéries) pour des applications de diagnostic et sont peu décrits pour la détection de molécules de petite taille. Dans un premier temps, la mise au point du test "sandwich" a donc été réalisée en évaluant la taille minimale des molécules pouvant être prises en sandwich par deux anticorps. Cette étude a ainsi démontré que la formation d'un complexe ternaire entre les anticorps et les composés était possible dès lors que les deux épitopes étaient distancés de 5 atomes de carbone. Le criblage par "test sandwich" a ensuite été validé par l'étude de deux réactions connues dans la littérature : une réaction de cycloaddition de Huisgen et un couplage de Sonogashira. Dans un second temps, le criblage de nouvelles réactions chimiques a été réalisé afin de découvrir de nouvelles réactions chimiques. Un total de 2688 réactions sur plaque 96 puits a ainsi été réalisé dans différentes conditions expérimentales, et criblé par la suite par le "test sandwich". Parmi celles-ci, 67 combinaisons se sont révélées actives et ont donc abouti à la formation d'un produit de couplage. Sur ces 67 réactions, 13 ont déjà été décrites dans la littérature et les 54 combinaisons restantes se sont révélées être nouvelles. A ce jour, seules deux réactions ont pu être reproduites et leurs produits de couplage résultant caractérisés. Ce criblage a permis de mettre en évidence une nouvelle réaction de désulfuration catalysée par du cuivre permettant la formation d'iso-urées en présence de phénols. Cette réaction s'est également révélée être très efficace en version intramoléculaire permettant la formation en "one pot" de benzoxazoles à partir d'aminophénols. Enfin, ce criblage a également permis la découverte d'une seconde réaction innovante de cyclisation impliquant des N-hydroxythiourées et des alcynes en présence de sels de cuivre.The main goal of this project is the discovery of new ligation reactions by sandwich immunoassays. These sandwich test are usually used for the detection of macromolecules (proteins, virus or bacteria) for applications in diagnostic and they are poorly described for the detection of small compounds. Firstly, the development of the "sandwich test" has been carried out by evaluating the minimum size of the compounds which could be detected through the simultaneous binding oftwo antibodies. This study showed that a ternary complex could be formed even if the spacer separating two epitopes is constituted by only 5 carbon atoms. The screening by "sandwich test" has been first validated on known reactions: the Huisgen cycloaddition and Sonogashira reactions. Secondly, the screening by "sandwich test" has been realised in order to find new reactions. 2688 reactions have been realised on 96 well plates in different experimental conditions and then screened by "sandwich test". 67 hits have been observed and resulted from the formation of cross coupled products. However, among these 67 hits, 13 products resulted from known reaction and 54 hits resulted from new ones. Only 2 reactions have been optimised and reproduced at bigger scale. This screening led to the discovery of a new desulfuration reaction catalysed by copper that allowed the straighfoward formation of iso-urea in presence of phenols. This reaction was very efficient in an intramolecular way and led to the formation of benzoxazoles from aminophenols. Then, this screening permitted the disco very of a second new reaction: an innovative reaction of cyclisation in the presence of N-hydroxythiourea, alcynes and copper salts.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Recherche de nouvelles réactions de couplage par criblage immuno-enzymatique

La recherche de nouvelles réactions est un des enjeux fondamentaux de la chimie organique. En dehors de l approche classique basée sur la conception d une réaction en s appuyant sur les propriétés chimiques des substrats, une nouvelle approche utilisant le criblage systématique de combinaisons aléatoires de fonctions réactives a été récemment adoptée par plusieurs groupes. Cette stratégie nécessite un outil analytique permettant de cribler un très grand nombre de réactions par jour et d identifier les meilleures combinaisons conduisant à la formation de produits intéressants. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s inscrivent dans le contexte de l utilisation des techniques de dosages immuno-enzymatiques (ELISA) comme outil de criblage pour la recherche de nouvelles réactions de couplage. Dans un premier temps le criblage de 2688 combinaisons de fonctions réactives et de catalyseurs choisies au hasard a été effectué. Ce criblage a permit de mettre en évidence deux nouveaux couplages en présence de sels de cuivre : une réaction entre les thiourées et les phénols conduisant à la formation des isourées et une réaction entre les N-hydroxythiourées et les alcynes conduisant à la formation des thiazole-2-imines. Dans un second temps le criblage de 2816 combinaisons de fonctions sélectionnées, cette fois-ci, de façon rationnelle a été effectué. Ce criblage a visé la découverte de nouvelles cycloadditions [3+2] répondant aux critères de la chimie click . Ainsi l utilisation de dosage immuno-enzymatique a été étendue à l optimisation des nouvelles réactions découvertes ainsi qu à l évaluation de leurs cinétique, chimiosélectivité et biocompatibilité. Près de 3000 tests complémentaires effectuées sur les hits issus du criblage primaire ont ainsi permit de mettre en évidence 4 nouvelles réactions de couplage dont une nouvelle réaction click : la cycloaddition sydnone-alcyne catalysée au cuivre (CuSAC). Dans la dernière partie de ce manuscrit les études plus détaillées sur la réaction CuSAC ont été effectuées, notamment l identification de la structure du produit de couplage et l étendue du champ d application de cette réaction. Enfin, l aspect click de la réaction CuSAC a été illustré par l application de cette réaction au marquage d une protéine.Discovery of new reactions is one of the fundamental goals in organic chemistry. In addition to the traditional approach to reaction discovery, consisting in designing a reaction on the basis of known chemical properties of reagents, new approaches based on the screening of random combinations of reactive functions and catalysts have been recently developed. The main prerequisite of this strategy is an analytical tool allowing screening of a big number of reactions per day and identifying combinations leading to the formation of unanticipated products. In the work presented herein a high-throughput immunoassay screening has been used for the discovery of new coupling reactions. In the first part of this work a screening of 2688 combinations of randomly chosen reactive functions and catalysts was carried out. This screening led to the discovery of two copper-promoted coupling reactions: a reaction between thioureas and phenols leading to the formation of isoureas through desulfurization; and a reaction between N-hydroxythioureas and alkynes leading to the formation of thiazole-2-imines. In the second part of the work a screening of 2816 combinations of rationally designed chemical functions and catalysts was carried out. This screening was focused on the discovery of catalytic [3+2] cycloadditions that comply with the standards of click chemistry. In this study, the use of immunoassay screening was extended to optimize new reactions and to evaluate their kinetics, chemoselectivity and biocompatibility. Therefore, around 3000 complementary tests were carried out on the hits, identified in the primary screening. This allowed the discovery of 3 new coupling reactions and one new click reaction: a copper-catalyzed sydnone-alkyne cycloaddition (CuSAC). The last part of the work was focused on detailed studies of the CuSAC reaction. Identification of the structure of the coupling product and substrate scope of this reaction was carried out. Finally, the applicability of the CuSAC reaction for bioconjugation was demonstrated by an example of protein labeling.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Catalyseurs hétérogènes à base de polysaccharides pour des réactions pallado-catalysées

Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit portent essentiellement sur la préparation, le criblage et l utilisation des catalyseurs hétérogènes à base de polysaccharides. L objectif principal du projet de thèse a plus particulièrement consisté à évaluer deux polysaccharides : les alginates et le chitosane en tant que supports renouvelables pour la catalyse hétérogène. Ces deux types de polysaccharides ont des structures et des propriétés physico-chimiques très différentes : les alginates sont connus pour être de bons complexants de métaux di ou trivalents de par la présence des fonctions carboxylates dans leur matrice, le chitosane résulte quant à lui de l assemblage d unités N-glucosamine pouvant être facilement modifiées chimiquement.Dans un premier temps, nos travaux ont essentiellement portés sur des catalyseurs bimétalliques Mn+ Pd supportés sur alginate dont nous avons évalué l activité catalytique dans les réactions de couplage C C de Mizoroki-Heck, Sonogashira et Suzuki-Miyaura. D une manière générale, seuls les catalyseurs à base de nanoparticules de palladium ont montré une réactivité intéressante pour la catalyse de la réaction de Suzuki-Miyaura. Par la suite, nous avons également étudié les réactions d oxydations d alcools catalysées par du palladium (II) complexé à l alginate. Cette étude nous a permis d identifier deux catalyseurs actifs vis-à-vis de l oxydation d alcools allyliques et benzyliques.Dans un deuxième temps, nous avons développé de nouveaux ligands de type NHC en vue de les greffer sur la matrice chitosane : un ligand NHC pour les réactions de métathèse d oléfines, et plusieurs ligands NHC de type pincer CNC pour les réactions de couplage C C dans l eau. Bien que les performances catalytiques des systèmes hétérogènes correspondant soient limitées, ces travaux ont conduit à l élaboration de nouveaux ligands amphiphiles construits autour d un noyau pyrazine porteurs de quatre ligands carbéniques. Après complexation de métaux tels que le palladium ou l or, ces systèmes conduisent à des nanocatalyseurs ayant des performances catalytiques intéressantes. Enfin, dans un troisième temps, nous avons développé une nouvelle réaction de cyanation décarboxylante pallado-catalysée permettant de transformer en une étape des acides carboxyliques aromatiques en benzonitriles correspondants. Outre son intérêt synthétique, cette réaction présente un grand intérêt pour le marquage isotopique.This work describes the preparation, screening and use of heterogeneous catalysts based on polysaccharides. The main goal of our project was to evaluate two polysaccharides: alginates and chitosan as renewable supports for heterogeneous catalysis.Alginates are known to form gels with most di- and multivalent cations due to the presence of the carboxylate functions of their matrix. And chitosan is an attractive polysaccharide for application in catalysis owing to the presence of readily functionalizable amino group and its insolubility in organic solvents.First, our work focused on evaluating the catalytic activity of bimetallic Mn+-Pd catalysts supported on alginate in C C coupling reactions. Among them, one system demonstrated remarkable catalytic properties for the Suzuki-Miyaura coupling. Then, the oxidation of alcohols catalyzed by Alginate-Mn+-Pd2+ catalyst was investigated. Two catalysts demonstrated good activity for oxidation of benzylic and allylic alcohol.In a second time, we developed new NHC ligands in order to anchor them on chitosan: two new NHC ligands for olefin metathesis and several NHC pincer CNC ligands for C C coupling reactions in water. A palladium complex obtained with one our new ligand bearing long alkyl chains showed good activity in the Suzuki-Miyaura coupling in pure water.Finally, a new palladium (II) catalyzed decarboxylative cyanation reaction was investigated. This methodology is the first example of direct conversion of aryl carboxylic acid into the corresponding aryl nitrile. This reaction is well adapted to labeled compound synthesis.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Identification de catalyseurs à l'aide de criblages à haut débit basés sur des techniques immunoenzymatiques

Le travail décrit dans ce manuscrit présente de deux techniques immunoenzymatiques pour le criblage à haut débit de catalyseurs chimiques et biologiques. Ces méthodes, jusqu à présent réservées au monde du diagnostic sont employées ici pour la découverte de nouveaux catalyseurs pour des réactions énantiosélectives ainsi que pour des réactions de couplage. Les dosages immunologiques par compétition faisant appel aux anticorps monoclonaux se sont avérés des excellents outils pour le criblage à haut débit de catalyseurs asymétriques pour les réactions d insertion de carbénoïdes dans la liaison OH de l eau tandis que celles utilisant des anticorps polyclonaux ont été utilisées avec succès pour le criblage de biocatalyseurs pour la réaction d ouverture énantiosélective des oxazolones par l eau. Un autre type de méthode utilisant des anticorps monoclonaux, appelée sandwich nous a permis de réaliser le criblage à haut débit de catalyseurs pour la réaction de cycloaddition alcyne-azoture.This work describes the use of immunoassays for the high-throughput screening of chemical and biological catalysts. Until now used exclusively for diagnostic purposes, these methods are employed here for the discovery of new catalysts for asymmetric and cross-coupling reactions. Competitive immunoassays using monoclonal antibodies were excellent tools for the high-throughput screening of catalysts for the enantioselective insertion of carbenoids in the OH bond of water, while the same technique employing polyclonal antibodies was used for the screening of biocatalysts for the asymmetric ring opening of oxazolones. We also applied the sandwich immunoassay technique to the monitoring of the cross-coupling reactions. More precisely, this technique, using monoclonal antibodies, allowed us to screen a large number of catalysts for the azide-alkyne copper mediated cyclodaddition.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Synthèse et applications de composés gem-bisphosphonates, de puissants complexants de métaux

Ce travail de thèse fut consacré au développement de nouvelles voies d accès aux composés gem-bisphosphonates (BPs), et a été réalisé dans le cadre du Programme de Toxicologie Nucléaire et Environnementale (ToxNuc-E). Deux applications de ces composés ont été étudiées, la préparation de ligands puissants de l ion uranyle pour un objectif de décorporation, et la préparation de nouveaux composés anti-cancéreux. La première de ces applications fit suite à des travaux réalisés au sein du laboratoire, ayant montré les fortes propriétés de complexation de ligands bisphosphoniques vis à vis de l ion uranyle. Les tests in vivo réalisés sur ces composés ayant montré la tendance de ces ligands à entraîner une accumulation hépatique de l uranium, nous avons voulu remédier à ce problème en modifiant le mode d ancrage des fonctions bisphosphonates. Pour cela nous avons développé une nouvelle voie d accès à ces composés utilisant une réaction d insertion d espèce métal-carbénoide, portant la fonction bisphosphonate, sur des plates-formes poly-ols et poly-amines. Concernant la préparation de BPs possédant une activité anticancéreuse, nous avons mis au point une nouvelle voie synthétique utilisant, comme étape clé, une réaction d -P-addition d un pro-nucléophile phosphoré sur un alcyne porteur d un groupement phosphonate catalysé par une phosphine. Cela nous a permis de préparer une trentaine de composés dont l activité anti-cancéreuse a été évaluée sur deux lignées cellulaire (A431 et HuH7). Cinq de ces composés possèdent une activité équivalent à celle du composé décrit comme étant le plus actif, le Zolédronate®.This thesis was devoted to the development of new ways to prepare gem-bisphosphonates compounds (BPs), and was carried out under the Program of Nuclear and Environmental Toxicology (ToxNuc-E). Two applications of these compounds have been investigated, the preparation of potent ligands of the uranyl ion for a target of decorporation, and the preparation of new anticancer compounds. The first of these applications was the consequence of work done in the laboratory, that have shown the strong uranium-binding properties of bisphosphonics ligands. The in vivo tests performed on these compounds have shown the tendency of these ligands to cause liver accumulation of uranium, we wanted to address this problem by modifying the method of anchoring of the bisphosphonates functions. To this end we have developed a new way to access to these compounds using a metal-carbenoid mediated poly-ols and poly-amines insertion, the metal-carbenoid species bearing the bisphosphonate function. Regarding the preparation of BPs as anticancer agents, we have developed a new synthetic pathway using a phosphine catalyzed -P addition of phosphorated pronucleophiles to alkynylphosphonates as a key step. This enabled us to prepare thirty compound whose activity was evaluated on two cell lines (A431 and HuH7). Five of these compounds possess an activity equivalent to that of the compound described as the most active, the Zolédronate ®.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF