Investigation into the pathogenesis of Bolivian hemorrhagic fever in cynomolgus monkeys

La fièvre hémorragique Bolivienne (FHB) est une maladie virale ayant fait depuis la première épidémie enregistrée en 1959 des milliers de cas, avec un taux de létalité avoisinant les 30%. L’agent étiologique de cette pathologie est le virus Machupo (MACV), un arénavirus du nouveau monde endémique de la Bolivie, qui partage de grandes similarités avec les autres arénavirus présents sur tout le continent américain. Les mécanismes pathologiques à l’origine des défaillances multi-viscérales observées lors de la FHB, ainsi que la réponse immunitaire de l’hôte sont à ce jour mal connus. Il est cependant admis qu’une réponse humorale forte, permettant la sécrétion d’anticorps neutralisants et la clairance du virus est impliquée dans la survie des patients atteints par la maladie.Grâce à l’utilisation de modèles de primates non humain, nous avons pu étudier les atteintes anatomopathologiques multi-viscérales au cours de la pathologie et éliciter de manière inédite les mécanismes impliqués dans la suppression de la réponse humorale. En effet, nous avons identifié des lésions histologiques majeures avec des signes hémorragiques dans les poumons, les reins, les glandes surrénales, le foie et les intestins. Une infiltration importante de cellules cytotoxique a également été observée dans ces organes. Le cerveau a également été identifié comme un site inflammatoire important. Les cibles cellulaires de MACV ont également pu être déterminé au cours de l’étude, nous avons notamment montré la présence de MACV dans le parenchyme cérébral. Enfin, de manière surprenante, et à la différence de son homologue de l’ancien monde le virus Lassa, le virus MACV infecte peu les cellules endothéliales. Notre étude suggère grâce à un modèle de cellules endothéliale et de virus chimériques que cette différence de tropisme est liée au mécanisme d’entrée du virus. D’autre part, nous avons également démontré avec des techniques de cytométrie, de transcriptomique et d’histo-cytologie une altération fonctionnelle des organes lymphoïdes secondaires. Des liaisons histologiques importantes ont été observées, avec une altération de la structure des follicules secondaires ainsi qu’une diminution significative de leur nombre. D’autres données ont également permis d’éliciter les mécanismes impliqués dans l’altération de la réponse humorale.Bolivian Hemorrhagic Fever (BHF) is a viral disease that, since its first recorded outbreak in 1959, has caused thousands of cases with a fatality rate of around 30%. The causative agent of this illness is the Machupo virus (MACV), a New World arenavirus endemic to Bolivia, which shares significant similarities with other arenaviruses found throughout the Americas. The pathological mechanisms underlying the observed multi-organ failures in BHF, as well as the host's immune response, remain poorly understood to this day. However, it is widely accepted that a strong humoral response, leading to the secretion of neutralizing antibodies and virus clearance, is involved in the survival of patients afflicted by the disease.Through the use of non-human primate models, we have been able to study the multi-organ anatomopathological damage during the course of the disease and uniquely elucidate the mechanisms involved in suppressing the humoral response. Indeed, we have identified major histological lesions with hemorrhagic signs in the lungs, kidneys, adrenal glands, liver, and intestines. A significant infiltration of cytotoxic cells has also been observed in these organs. The brain has also been identified as a significant inflammatory site. The cellular targets of MACV have also been determined during the study, notably showing the presence of MACV in cerebral parenchyma. Surprisingly, and unlike its Old World counterpart, the Lassa virus, MACV infects endothelial cells to a lesser extent. Our study suggests, using an endothelial cell model and chimeric viruses, that this difference in tropism is linked to the virus's entry mechanism.Furthermore, we have also demonstrated through cytometry, transcriptomics, and histocytology techniques a functional alteration of secondary lymphoid organs. Significant histological associations have been observed, with an alteration in the structure of secondary follicles as well as a significant decrease in their number. Other data have also helped elucidate the mechanisms involved in the impairment of the humoral response

Hemostasis defects underlying the hemorrhagic syndrome caused by Mammarenaviruses in a cynomolgus macaque model

Viral hemorrhagic fevers (HF) are a group of acute febrile diseases with high mortality rates. While hemostatic dysfunction appears to be a major determinant of the severity of the disease, it is still unclear what pathogenic mechanisms lead to it. In clinical studies, arenaviruses such as Lassa, Machupo and Guanarito viruses caused HF that vary in symptoms and biological alterations. In this study we aimed to characterize the hemostatic dysfunction induced by arenaviral HF to determine its implication in the severity of the disease and to elucidate the origin of this syndrome. We found that lethal infection with Machupo, Guanarito and Lassa viruses is associated with cutaneo-mucosal, cerebral, digestive and pulmonary hemorrhages. The affected animals developed a severe alteration of the coagulation system, which was concomitant with acute hepatitis, minor deficit of hepatic factor synthesis, presence of a plasmatic inhibitor of coagulation and dysfunction of the fibrinolytic system. Despite signs of increased vascular permeability, endothelial cell infection was not a determinant factor of the hemorrhagic syndrome. There were also alterations of the primary hemostasis during lethal infection, with moderate to severe thrombocytopenia and platelet dysfunction. Finally, we show that lethal infection is accompanied by a reduced hematopoietic potential of the bone marrow. This study provides an unprecedented characterization of the hemostasis defects induced by several highly pathogenic Arenaviruses

Les types de Paris / texte par Edmond de Goncourt, Alphonse Daudet, Emile Zola... ; dessins de Jean-François Raffaëll

Mécénat texte imprimé : Cet ouvrage a été numérisé grâce à M. Alain Dome