O gene da adiponectina e o risco cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2: uma revisão das evidiencias

Diabetic patients have a 3-fold higher risk of developing atherosclerosis and its clinical complications as compared to non-diabetic individuals. Part of the cardiovascular risk associated with diabetes is probably due to genetic determinants influencing both glucose homeostasis and the development of atherosclerosis. However, type 2 diabetes frequently coexists with other cardiovascular risk factors like arterial hypertension, central obesity and dyslipidemia. Genetic variability affecting many areas such as lipid and energy metabolisms, hypertension and haemodynamic mechanisms, blood clotting homeostasis, inflammation, and matrix turnover in the vascular wall will have an impact on the development of macrovascular complications in diabetic patients. Adiponectin is abundantly secreted by adipocytes. It plays important roles in lipid and glucose metabolisms and has direct anti-inflammatory and anti-atherogenic effects. In this review, we summarize recent data from the literature suggesting an implication of allelic variations of the adiponectin gene (ADIPOQ) in the genetic determinants of cardiovascular disease in diabetic subjects.Os pacientes com diabetes apresentam risco três vezes maior de desenvolverem aterosclerose e suas complicações quando comparados a indivíduos sem hiperglicemia. Parte desse risco associado ao diabetes é provavelmente relacionado a determinantes genéticos que influenciam tanto a homeostase glicídica quanto o desenvolvimento da aterosclerose. Entretanto, o diabetes tipo 2 freqüentemente coexiste com outros fatores de risco cardiovascular, tais como hipertensão arterial, obesidade central e dislipidemia. A variabilidade genética interfere em várias áreas tais como o metabolismo lipídico, o metabolismo energético, hipertensão, mecanismos hemodinâmicos, mecanismos de coagulação, inflamação e na formação da matriz na parede vascular, que podem estar envolvidos nas complicações macrovasculares dos pacientes com diabetes. A adiponectina é secretada com abundância pelos adipócitos. Apresenta importante papel no metabolismo lipídico e glicídico, tendo ação direta tanto antiinflamatória quanto anti-aterogênica. Na atual revisão, nós resumimos os dados recentes da literatura que sugerem uma implicação de variantes alélicas do gene da adiponectina (ADIPOQ) que podem estar envolvidos na determinação genética da doença cardiovascular em indivíduos com diabetes.São Paulo University Laboratory of Cellular and Molecular EndocrinologyFederal University of São Paulo Laboratory of Molecular EndocrinologyFleury InstituteINSERMUniversité Paris 7UNIFESP, Laboratory of Molecular EndocrinologySciEL

Allelic variations in the vitamin D receptor (VDR) gene are associated with increased risk of coronary artery disease in type 2 diabetic subjects

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de mortalidade e morbidade em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), estando associada com mais de 80% das mortes nesses pacientes. Portadores de DM 2 têm um risco três vezes maior em relação à indivíduos não diabéticos de desenvolver aterosclerose e suas complicações clínicas como infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e doença vascular periférica. O sistema endócrino da vitamina D regula a diferenciação e a proliferação de vários tipos celulares, além de possuir propriedades antiinflamatórias e antiangiogênicas. Assim, a vitamina D poderia ter um papel protetor contra as doenças degenerativas crônicas como a DCV. Estudos epidemiológicos sugerem que a deficiência de vitamina D está associada com doença arterial coronariana (DAC). As ações da 1,25(OH)2D3 são mediadas pela sua ligação ao seu receptor nuclear (VDR). O objetivo do presente estudo foi investigar as associações de polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) no gene VDR com DAC em duas coortes de pacientes portadores de DM 2. Um total de 3.137 pacientes provenientes do estudo prospectivo DIABHYCAR (14,8% de incidência de DAC no seguimento) foi estudado. Uma outra coorte (NECKER - COCHIN) independente composta de 713 indivíduos portadores de DM 2 (32,3% dos quais tinham DAC) também foi avaliada. Três SNPs no gene VDR foram genotipados: rs1544410 (BsmI), rs7975232 (ApaI) e rs731236 (TaqI). Uma associação do alelo A de BsmI com casos incidentes de DAC (Hazard Ratio = 1,16; IC 95% = 1,05-1,29; p = 0,002) foi observada, assim como associações do alelo A de BsmI (p = 0,01) e do alelo C de TaqI (p = 0,04) com casos de DAC no início do estudo. O haplótipo AAC (BsmI / ApaI / TaqI) foi significantemente associado com aumento da prevalência de DAC no final do estudo, em comparação com o haplótipo GCT (Odds Ratio = 1,12; IC 95% = 1,02-1,28; p = 0,04). Associações do alelo A de ApaI (p = 0,009) e do alelo C de TaqI (p = 0,05) com DAC foram observadas no estudo transversal da coorte Necker - Cochin. Os resultados obtidos com os haplótipos também foram replicados nessa coorte (Odds Ratio = 1,33; IC 95% = 1,03-1,73; p = 0,03). Em conclusão, o haplótipo composto pelo alelo raro de BsmI, pelo alelo frequente de ApaI e pelo alelo raro de TaqI (AAC) foi associado a um maior risco de DAC em pacientes portadores de DM 2. Este efeito foi independente dos efeitos de outros fatores de risco cardiovascularesCardiovascular (CVD) disease is the leading cause of mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes being associated with up to 80% of the deaths in these patients. Diabetic patients have a 3-fold higher risk than non diabetic individuals for developing atherosclerosis and its clinical complications such as myocardial infarction, stroke, and peripheral vascular disease. The vitamin D endocrine system regulates the differentiation and replication of several cell types and has antiangiogenic and antiinflammatory properties. Thus, it could have a protective role against chronic degenerative disorders such as CVD. Epidemiological studies suggested that vitamin D deficiency is associated with coronary heart disease. Actions of vitamin D are mediated by the binding of 1,25-(OH)2D3 to a specific cytosolic/nuclear vitamin D receptor (VDR). The present study investigated associations of VDR gene variants with coronary artery disease (CAD) in two cohorts of type 2 diabetic subjects. A total of 3,137 subjects participating in the 6-year prospective DIABHYCAR study (14.8% of CAD incidence at follow-up) were evaluated. An independent, hospital-based cohort (NECKER-COCHIN) of 713 diabetic subjects, 32.3% of whom had CAD, was also studied. Three single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the VDR gene were genotyped: rs1544410 (BsmI), rs7975232 (ApaI) and rs731236 (TaqI). In the DIABHYCAR cohort, an association of the A-allele of BsmI with incident cases of CAD was found (Hazard Risk = 1.16; 95% C.I = 1.05-1.29; p = 0.002). Associations were also observed for the A- allele of BsmI (p=0.01) and C-allele of TaqI (p = 0.04) polymorphic variants with baseline cases of CAD. The AAC haplotype (BsmI/ApaI/TaqI) was significantly associated with increased CAD prevalence at the end of the study as compared with the GCT haplotype (Odds Ratio = 1.12; 95% C.I. = 1.02-1.28; p = 0.04). Associations of ApaI (p = 0.009) and TaqI (p = 0.05) alleles with CAD were observed in a cross-sectional study of the NECKER-COCHIN cohort. The haplotype results were also replicated (Odds ratio = 1.33; 95% C.I. = 1.03 - 1.73; p = 0.03). In conclusion, the haplotype composed by the minor allele of BsmI, the major allele of ApaI and the minor allele of TaqI (AAC) was associated with increased risk of CAD in type 2 diabetic patients. This effect was independent from effects of other known cardiovascular risk factor