Apoptosis en el corazón prediabético: Rol de la mitocondria y la comunicación retículo sarcoplasmático-mitocondria

La DM es una patología extremadamente frecuente en todo el mundo, que genera un incremento del alto riesgo cardiaco y muerte por causas cardiovasculares. Si bien esta patología posee tratamiento farmacológico que apunta a disminuir los niveles de glucemia para evitar el riesgo microvascular y de órgano blanco, una vez que la DM se encuentra establecida, gran parte del daño ya se ha producido. En este sentido, abordar estadios tempranos de la DM como es la prediabetes en donde ya hay cambios leves pero consistentes de la glucemia, es una forma de prevenir el desarrollo a la DM y la posterior CMD. Estudiar la prediabetes implica encontrar los cambios que originan y participan de la patogénesis de la enfermedad establecida. Conocer los eventos moleculares iniciales de la enfermedad es esencial para entender el desarrollo de la misma, y de esta manera abordar estrategias terapéuticas de forma temprana en los pacientes para prevenir el progreso hacia una CMD consolidada. A su vez, como mencionamos anteriormente, el ion Ca2+ tiene un rol primordial en el corazón, no sólo porque es necesario para producir la contracción del cardiomiocito, sino también porque es modulador de múltiples enzimas encargadas de la producción de energía y regulación de diferentes procesos, entre ellos la apoptosis celular, pudiendo activar cascadas de señalización deletéreas. En este contexto, planteamos como hipótesis que en el estadio de prediabetes ocurre apoptosis en el corazón debido a pérdidas de Ca2+ desde el RS. Este manejo de Ca2+ alterado, afecta la comunicación del RS con la mitocondria, generando cambios funcionales y estructurales en las mismas, participando de los mecanismos que desencadenan la apoptosis. Estas alteraciones se deben a la hiperactividad de la enzima CaMKII.Facultad de Ciencias Exacta

Unbalance between sarcoplasmic reticulum Ca2 + uptake and release: A first step toward Ca2 + triggered arrhythmias and cardiac damage

The present review focusses on the regulation and interplay of cardiac SR Ca2+ handling proteins involved in SR Ca2+ uptake and release, i.e., SERCa2/PLN and RyR2. Both RyR2 and SERCA2a/PLN are highly regulated by post-translational modifications and/or different partners’ proteins. These control mechanisms guarantee a precise equilibrium between SR Ca2+ reuptake and release. The review then discusses how disruption of this balance alters SR Ca2+ handling and may constitute a first step toward cardiac damage and malignant arrhythmias. In the last part of the review, this concept is exemplified in different cardiac diseases, like prediabetic and diabetic cardiomyopathy, digitalis intoxication and ischemia-reperfusion injury.Fil: Federico, Marilén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; ArgentinaFil: Valverde, Carlos Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; ArgentinaFil: Mattiazzi, Ramona Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; ArgentinaFil: Palomeque, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; Argentina. Universidad Abierta Interamericana. Secretaría de Investigación. Centro de Altos Estudios En Ciencias Humanas y de la Salud - Sede Buenos Aires; Argentin

Las turberas de Tierra del Fuego y el clima del pasado

Los ecosistemas con capacidad para acumular y almacenar materia orgánica muerta derivada de plantas adaptadas a vivir en condiciones de saturación de agua permanentes, reducido contenido de oxigeno y escasa disponibilidad de nutrientes se denominan turbales. Turba es el nombre dado a la materia orgánica muerta en tales condiciones. Una turbera es toda área donde la turba está siendo producida y acumulada progresivamente, incrementando el espesor del depósito orgánico. La saturación por agua conduce a bajas temperaturas y bajo contenido de oxigeno, estas condiciones inhiben la actividad de microorganismos (hongos y bacterias) que normalmente producen la descomposición de la materia vegetal muerta. De esta manera, la materia vegetal es descompuesta en una tasa menor a la que es producida, lo cual permite la acumulación de turba.Fil: Ponce, Juan Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; ArgentinaFil: Coronato, Andrea Maria Josefa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; ArgentinaFil: Fernández, Marilén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; ArgentinaFil: Rabassa, Jorge Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; ArgentinaFil: Roig, Claudio. Universidad Nacional de Tierra del Fuego; Argentin

Mayor comunicación entre el retículo sarcoplasmático y la mitocondria favorecen la apoptosis corazones pre diabéticos

La interacción entre el retículo sarcoplasmático (RS) y la mitocondria juega un rol importante tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Varias proteínas, como Mfn-2 (Mitofusina-2), GRP75 (del inglés; glucose regulated protein 75) y VDAC (del inglés; voltage-dependent anion channel) se encuentran involucradas en esta relación y participan además, en el tráfico de calcio entre ambas organelas. En trabajos previos demostramos que la fosforilación del receptor de rianodina del RS (RyR2) por CaMKII (calcio-calmodulina kinasa II), la perdida de Ca+2 por el RS y la despolarización de la membrana mitocondrial son críticas en la cascada apoptótica que ocurre en los corazones pre diabéticos. Por esto, nuestra hipótesis es que la apoptosis en los corazones pre-diabéticos, es en parte debida al incremento de la interacción entre la mitocondria y el RS. Objetivo: evaluar en los animales tratados con una dieta rica en fructosa (DRF) respecto de los animales tratados con una dieta control (DC), si hay cambios en la relación entre las mitocondrias y el RS que pudieran impactar en la cascada apoptótica de los animales pre-diabéticos.Facultad de Ciencias Médica

Palaeoenvironmental conditions for human settlement at the Fuegian steppe (Argentina) based on diatom analysis. Lake Arturo as a case study

This paper adds information on the palaeoenvironmental evolution in northern Tierra del Fuego, using subfossil diatom analysis. The archaeological evidence suggested the presence of hunter-gatherer groups during the Holocene at the Fuegian steppe. Some shallow lake basins have denser archaeological record than others; thus, it is interesting to evaluate and discuss if that might be related to different environmental conditions in the past. Lake Arturo offered opportunities for wildlife (guanacos and birds), and then, strategic meeting points for humans. A sediment core was taken from the lake with a Livingstone gravity corer. Diatom results suggest a brackish and shallow lake at Lake Arturo almost along the entire Holocene. The lacustrine basin started to desiccate during Middle Holocene or it had, at least, a similar configuration and dynamics as it has today. The diatom analysis is an interesting approach to evaluate how variable the local resources could have been in the studied lake, both on the spatial and the temporal scale, and the degree in which lakes could have affected or influenced the routes of hunter-gatherer mobility in the past.Fil: Fernández, Marilén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; ArgentinaFil: Maidana, Nora Irene. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Biodiversidad y Biología Experimental y Aplicada. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biodiversidad y Biología Experimental y Aplicada; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental. Laboratorio de Diatomeas Continentales; ArgentinaFil: Ponce, Juan Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional de Tierra del Fuego; ArgentinaFil: Oria, Jimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; ArgentinaFil: Salemme, Monica Cira. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional de Tierra del Fuego. Instituto de Cultura, Sociedad y Estado; ArgentinaFil: Coronato, Andrea Maria Josefa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Austral de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional del Tierra del Fuego; Argentin

CaMKII activation in early diabetic hearts induces altered sarcoplasmic reticulum-mitochondria signaling

Prediabetic myocardium, induced by fructose-rich diet (FRD), is prone to increased sarcoplasmic reticulum (SR)-Ca2+ leak and arrhythmias due to increased activity of the Ca2+/calmodulin protein kinase II (CaMKII). However, little is known about the role of SR-mitochondria microdomains, mitochondrial structure, and mitochondrial metabolisms. To address this knowledge gap we measured SR-mitochondrial proximity, intracellular Ca2+, and mitochondrial metabolism in wild type (WT) and AC3-I transgenic mice, with myocardial-targeted CaMKII inhibition, fed with control diet (CD) or with FRD. Confocal images showed significantly increased spontaneous Ca2+ release events in FRD vs. CD WT cardiomyocytes. [3H]-Ryanodine binding assay revealed higher [3H]Ry binding in FRD than CD WT hearts. O2 consumption at State 4 and hydrogen peroxide (H2O2) production rate were increased, while respiratory control rate (RCR) and Ca2+ retention capacity (CRC) were decreased in FRD vs. CD WT isolated mitochondria. Transmission Electron Microscopy (TEM) images showed increased proximity at the SR-mitochondria microdomains, associated with increased tethering proteins, Mfn2, Grp75, and VDAC in FRD vs. CD WT. Mitochondria diameter was decrease and roundness and density were increased in FRD vs. CD WT specimens. The fission protein, Drp1 was significantly increased while the fusion protein, Opa1 was unchanged in FRD vs. CD WT hearts. These differences were prevented in AC3-I mice. We conclude that SR-mitochondria microdomains are subject to CaMKII-dependent remodeling, involving SR-Ca2+ leak and mitochondria fission, in prediabetic mice induced by FRD. We speculate that CaMKII hyperactivity induces SR-Ca2+ leak by RyR2 activation which in turn increases mitochondria Ca2+ content due to the enhanced SR-mitochondria tethering, decreasing CRC.Fil: Federico, Marilén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; ArgentinaFil: Zavala, Maite Raquel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; ArgentinaFil: Vico, Tamara Antonela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular. Universidad de Buenos Aires. Facultad Medicina. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular; ArgentinaFil: López, Sofía. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas; ArgentinaFil: Portiansky, Enrique Leo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Alvarez, Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular. Universidad de Buenos Aires. Facultad Medicina. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular; ArgentinaFil: Villa-Abrille, María Celeste. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; ArgentinaFil: Palomeque, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani"; Argentin

Corazón prediabético: señalización intracelular en la apoptosis cardíaca inducida por una dieta rica en fructosa

Los objetivos del presente trabajo son verificar la presencia de apoptosis en el corazón con TGA y definir las vías de señalización intracelular que conducen a ella, apuntando a esclarecer el rol de la CaMKII en esta cascada de señales.Facultad de Ciencias Médica

Rol de la comunicación retículo sarcoplasmático-mitocondria en la apoptosis del corazón prediabético

La apoptosis cardiaca es uno de los fenómenos más importantes en la transición hacia la insuficiencia cardiaca (IC), y la mitocondria es el intermediario más frecuente de apoptosis desencadenada por los estímulos que generalmente coexisten en la evolución hacia la IC (factores neurohumorales, especies reactivas del oxígeno [ROS], etc). Por otro lado, la IC ocurre más frecuentemente en personas con diabetes de tipo 2 (DMT2) que en la población general. La DMT2 es precedida por un estado de prediabetes donde se puede detectar tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y donde aparecen las complicaciones de la diabetes, aunque en menor magnitud. Sin embargo, la apoptosis cardiaca no ha sido evaluada previamente en el estado de prediabetes.Facultad de Ciencias Médica

Calcium-calmodulin-dependent protein kinase mediates the intracellular signalling pathways of cardiac apoptosis in mice with impaired glucose tolerance

The impact of cardiac apoptosis in pre-diabetic stages of diabetic cardiomyopathy is unknown. We show that myocytes from fructose-rich diet (FRD) animals exhibit arrhythmias produced by exacerbated Ca2+/calmodulin-protein kinase (CaMKII) activity, ryanodine receptor 2 (RyR2) phosphorylation and sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ leak. We tested the hypothesis that this mechanism also underlies cardiac apoptosis in pre-diabetes.We generated a pre-diabetic model in FRD mice. FRD mice showed an increase in oxidative stress, hypertrophy and systolic dysfunction. FRD myocytes exhibited enhanced SR Ca2+ spontaneous events in the absence of SR Ca2+ load alterations vs. control-diet (CD) myocytes. In HEK293 cells, hyperglycaemia significantly enhanced [3H]ryanodine binding and CaMKII phosphorylation of RyR2-S2814 residue vs. normoglycaemia. CaMKII inhibition prevented hyperglycaemia-induced alterations. FRD also evoked cardiac apoptosis inWT mice vs. CD-WT mice. Co-treatment with the reactive oxygen species scavenger Tempol prevented FRD-induced apoptosis inWT mice. In contrast, FRD enhanced oxidative stress but not apoptosis in FRD-SR-AIP mice, in which a CaMKII inhibitor is targeted to the SR. FRD produced mitochondrial membrane depolarization inWT mice but not in S2814A mice, in which the CaMKII phosphorylation site on RyR2 was ablated. Furthermore, FRD decreased mitochondrial area, mean Feret diameter and mean SR–mitochondrial distance vs. CD-WT hearts. This remodelling was prevented in AC3I mice, with cardiac-targeted CaMKII inhibition. CaMKII phosphorylation of RyR2, SR Ca2+ leak and mitochondrial membrane depolarization are critically involved in the apoptotic pathway of the pre-diabetic heart. The FRD-induced decrease in SR–mitochondrial distance is likely to additionally favour Ca2+ transit between the two organelles.Facultad de Ciencias MédicasFacultad de Ciencias VeterinariasCentro de Investigaciones Cardiovasculare

Calcium-calmodulin-dependent protein kinase mediates the intracellular signalling pathways of cardiac apoptosis in mice with impaired glucose tolerance

The impact of cardiac apoptosis in pre-diabetic stages of diabetic cardiomyopathy is unknown. We show that myocytes from fructose-rich diet (FRD) animals exhibit arrhythmias produced by exacerbated Ca2+/calmodulin-protein kinase (CaMKII) activity, ryanodine receptor 2 (RyR2) phosphorylation and sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ leak. We tested the hypothesis that this mechanism also underlies cardiac apoptosis in pre-diabetes.We generated a pre-diabetic model in FRD mice. FRD mice showed an increase in oxidative stress, hypertrophy and systolic dysfunction. FRD myocytes exhibited enhanced SR Ca2+ spontaneous events in the absence of SR Ca2+ load alterations vs. control-diet (CD) myocytes. In HEK293 cells, hyperglycaemia significantly enhanced [3H]ryanodine binding and CaMKII phosphorylation of RyR2-S2814 residue vs. normoglycaemia. CaMKII inhibition prevented hyperglycaemia-induced alterations. FRD also evoked cardiac apoptosis inWT mice vs. CD-WT mice. Co-treatment with the reactive oxygen species scavenger Tempol prevented FRD-induced apoptosis inWT mice. In contrast, FRD enhanced oxidative stress but not apoptosis in FRD-SR-AIP mice, in which a CaMKII inhibitor is targeted to the SR. FRD produced mitochondrial membrane depolarization inWT mice but not in S2814A mice, in which the CaMKII phosphorylation site on RyR2 was ablated. Furthermore, FRD decreased mitochondrial area, mean Feret diameter and mean SR–mitochondrial distance vs. CD-WT hearts. This remodelling was prevented in AC3I mice, with cardiac-targeted CaMKII inhibition. CaMKII phosphorylation of RyR2, SR Ca2+ leak and mitochondrial membrane depolarization are critically involved in the apoptotic pathway of the pre-diabetic heart. The FRD-induced decrease in SR–mitochondrial distance is likely to additionally favour Ca2+ transit between the two organelles.Facultad de Ciencias MédicasFacultad de Ciencias VeterinariasCentro de Investigaciones Cardiovasculare