Altération de la différenciation, de la capacité fonctionnelle et de la survie des cellules dendritiques myéloïdes : (facteurs intrinsèques et environnementaux)

Les cellules dendritiques CD, actuellement considérées comme les meilleures cellules présentatrices d'antigène, sont essentielles à l'établissement de la réponse immunitaire. Elles permettent notamment l'activation lymphocytaire. Au regard de leur importante implication dans la défense du soi, on comprend aisément qu'un éventuel dysfonctionnement n'est pas sans conséquences. Dans cette optique, nous nous sommes attachés à identifier des facteurs intrinsèques ou environnementaux conduisant à une altération de la fonction dendritique. Nous avons d'abord étudié l'expression et la fonction des transporteurs ABC (P-gp et MRP) au cours de la différenciation des CD. Ces molécules très souvent décrites pour leurs aptitudes d'efflux de médicaments anticancéreux ont, par ailleurs, des propriétés dans la réponse immunitaire. Nos résultats soulignent une absence de P-gp mais une expression protéique et fonctionnelle notable de la MRP dans les CD issues de monocytes sanguins. La protéine MRP ne semble pourtant pas avoir un rôle essentiel au cours de la génération des CD. Par la suite, nous avons apprécié l'impact de contaminants environnementaux bien connus, les hydrocarbures polycycliques aromatiques HPA, sur la différenciation des CD. Ces composés induisent un plus faible niveau d'expression des molécules CD1a, CD80 et CD40. Par ailleurs, la capacité fonctionnelle des cellules ainsi générées est également réduite. Il semble donc que les CD soient des cibles de l'immunotoxicité médiée par les HPA. Enfin, nous avons démontré une susceptibilité des CD à l'apoptose médiée par les molécules HLA de classe II (HLA-DR). Cette mort est d'autant plus marquée que les cellules sont matures et performantes dans la présentation antigénique. Cette apoptose est vraisemblablement un mécanisme de contrôle de la réponse immunitaire dans les ganglions. Au final, nos résultats ont permis d'identifier des facteurs intrinsèques et environnementaux limitant le fonctionnement des CD.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

ETUDE DE L'EXPRESSION DU GENE DE CLASSE IB HLA-G DANS LES TISSUS TUMORAUX (DES PHARMACIE SPECIALISEE)

RENNES1-BU Santé (352382103) / SudocSudocFranceF

Isoformes membranaires et solubles de HLA-G lors de la différenciation hématopoïétique normale et/ou pathologique (expression et étude fonctionnelle)

La fonction des molécules HLA-Ib HLA-G longtemps restreinte à la tolérance fœto-maternelle semble élargie par leur capacité à inhiber les fonctions des cellules NK/T. Malgré une forte transcription, l'expression de HLA-G reste rare dans les cellules hématopoïétiques normales. Nos résultats montrent que HLA-G est induit dans les macrophages ou cellules dendritiques (CD) dans certaines conditions pathologiques: infection par le cytomégalovirus humain, pathologies pulmonaires inflammatoires ou tumorales. Les lymphopathies montrent une rare expression membranaire et une sécrétion élevée des molécules HLA-G (HLA-Gs)dans la moitié des cas. Le rôle de HLA-Gs sur les CD, cellules clés de la réponse immune, restait à être préciser. Nous avons démontré que les HLA-Gs sont capables d'agir indirectement sur la fonction de présentation des CD via les lymphocytes T. En conclusion, les molécules HLA-G, notamment solubles, pourraient favoriser l'échappement tumoral ou viral au système immunitaire.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Réponses immunitaires locales et systémiques au cours de l'agression aiguë

RENNES1-BU Santé (352382103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Capacity of myeloid and plasmacytoid dendritic cells especially at mature stage to express and secrete HLA-G molecules

International audienc

La mort cellulaire médiée par HLA-DR est associée avec, mais pas induite, par la sécrétion de TNFa dans les APC

Tumor necrosis factor ␣ (TNF␣) is a pleiotropic cytokine involved in inflammatory responses which can trigger both cell apoptosis and cell activation. In antigen presenting cells (APC), TNF␣ increased antigen presentation, notably by up-regulation of HLA class II expression. In addition to their role in antigen presentation, HLA-DR molecules transduce intracellular signals which lead to cytokine up-regulation or cell death. We have previously observed that the susceptibility of APC to HLA-DR mediated apoptosis increase throughout their maturation. We therefore investigated the relationship between TNF␣ production and susceptibility to HLA-DR-mediated apoptosis of different APC. The hematopoietic progenitor cell line (KG1), monocytic cell line (THP-1), monocyte-derived dendritic cell (DC), and B-lymphoid cell line (Raji) have been studied. We report that apoptosis susceptibility and spontaneous TNF␣ release are correlated in these different cells. However, while autocrine TNF␣ production was critical for DC maturation, upregulation of TNF␣ release after HLA-DR crosslinking was not observed and neutralization of endogenous TNF␣ did not modify HLA-DR-mediated apoptosis. These data reveal that HLA-DR mediated apoptosis susceptibility and spontaneous TNF␣ release are regulated in a parallel manner and that while TNF␣ may induce maturation of APC to an "apoptosis sensitive" stage, there is no direct role for TNF␣ in HLA-DRmediated apoptosis of APC. Human Immunology 62, 106-112 (2001)

Soluble HLA-G Molecules Are Increased during Acute Leukemia, Especially in Subtypes Affecting Monocytic and Lymphoid Lineages

Human leukocyte antigen G (HLA-G) molecules corresponding to nonclassic class I genes of the major histocompatibility complex exhibit immunomodulatory properties. They are either membrane-bound or solubly expressed during certain tumoral malignancies. Soluble human leukocyte antigen G (sHLA-G) molecules seem more frequently expressed than membrane-bound isoforms during hematologic malignancies, such as lymphoproliferative disorders. Assay of these molecules by enzyme-linked immunosorbent assay in patients suffering from another hematologic disorder (acute leukemia) highlights increased sHLA-G secretion. This increased secretion seems more marked in acute leukemia subtypes affecting monocytic and lymphoid lineages such as FABM4 and FABM5, as well as both B and T acute lymphoblastic leukemia (ALL). Moreover, this study uses in vitro cytokine stimulations and reveals the respective potential roles of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interferon-γ in increasing this secretion in FABM4 and ALL. Correlations between sHLA-G plasma level and clinical biologic features suggest a link between elevated sHLA-G level and 1) the absence of anterior myelodysplasia and 2) high-level leukocytosis. All these findings suggest that sHLA-G molecules could be a factor in tumoral escape from immune survey during acute leukemia