The TGF-β/Smad Repressor TG-Interacting Factor 1 (TGIF1) Plays a Role in Radiation-Induced Intestinal Injury Independently of a Smad Signaling Pathway

Despite advances in radiation delivery protocols, exposure of normal tissues during the course of radiation therapy remains a limiting factor of cancer treatment. If the canonical TGF-β/Smad pathway has been extensively studied and implicated in the development of radiation damage in various organs, the precise modalities of its activation following radiation exposure remain elusive. In the present study, we hypothesized that TGF-β1 signaling and target genes expression may depend on radiation-induced modifications in Smad transcriptional co-repressors/inhibitors expressions (TGIF1, SnoN, Ski and Smad7). In endothelial cells (HUVECs) and in a model of experimental radiation enteropathy in mice, radiation exposure increases expression of TGF-β/Smad pathway and of its target gene PAI-1, together with the overexpression of Smad co-repressor TGIF1. In mice, TGIF1 deficiency is not associated with changes in the expression of radiation-induced TGF-β pathway-related transcripts following localized small intestinal irradiation. In HUVECs, TGIF1 overexpression or silencing has no influence either on the radiation-induced Smad activation or the Smad3-dependent PAI-1 overexpression. However, TGIF1 genetic deficiency sensitizes mice to radiation-induced intestinal damage after total body or localized small intestinal radiation exposure, demonstrating that TGIF1 plays a role in radiation-induced intestinal injury. In conclusion, the TGF-β/Smad co-repressor TGIF1 plays a role in radiation-induced normal tissue damage by a Smad-independent mechanism

Long-Term Alterations of Cytokines and Growth Factors Expression in Irradiated Tissues and Relation with Histological Severity Scoring

PURPOSE: Beside its efficacy in cancer treatment, radiotherapy induces degeneration of healthy tissues within the irradiated area. The aim of this study was to analyze the variations of proinflammatory (IL-1α, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), profibrotic (TGF-β1), proangiogneic (VEGF) and stem cell mobilizing (GM-CSF) cytokines and growth factors in an animal model of radiation-induced tissue degeneration. MATERIALS AND METHODS: 24 rats were irradiated unilaterally on the hindlimb at a monodose of 30 Gy. Six weeks (n=8), 6 months (n=8) and 1 year (n=8) after irradiation the mediators expression in skin and muscle were analyzed using Western blot and the Bio-Plex® protein array (BPA) technology. Additional histological severity for fibrosis, inflammation, vascularity and cellularity alterations scoring was defined from histology and immnunohistochemistry analyses. RESULTS: A significant increase of histological severity scoring was found in irradiated tissue. Skin tissues were more radio-sensitive than muscle. A high level of TGF-β1 expression was found throughout the study and a significant relation was evidenced between TGF-β1 expression and fibrosis scoring. Irradiated tissue showed a chronic inflammation (IL-2 and TNF-α significantly increased). Moreover a persistent expression of GM-CSF and VEGF was found in all irradiated tissues. The vascular score was related to TGF-β1 expression and the cellular alterations score was significantly related with the level of IL-2, VEGF and GM-CSF. CONCLUSION: The results achieved in the present study underline the complexity and multiplicity of radio-induced alterations of cytokine network. It offers many perspectives of development, for the comprehension of the mechanisms of late injuries or for the histological and molecular evaluation of the mode of action and the efficacy of rehabilitation techniques

A Bioinformatics Filtering Strategy for Identifying Radiation Response Biomarker Candidates

The number of biomarker candidates is often much larger than the number of clinical patient data points available, which motivates the use of a rational candidate variable filtering methodology. The goal of this paper is to apply such a bioinformatics filtering process to isolate a modest number (<10) of key interacting genes and their associated single nucleotide polymorphisms involved in radiation response, and to ultimately serve as a basis for using clinical datasets to identify new biomarkers. In step 1, we surveyed the literature on genetic and protein correlates to radiation response, in vivo or in vitro, across cellular, animal, and human studies. In step 2, we analyzed two publicly available microarray datasets and identified genes in which mRNA expression changed in response to radiation. Combining results from Step 1 and Step 2, we identified 20 genes that were common to all three sources. As a final step, a curated database of protein interactions was used to generate the most statistically reliable protein interaction network among any subset of the 20 genes resulting from Steps 1 and 2, resulting in identification of a small, tightly interacting network with 7 out of 20 input genes. We further ranked the genes in terms of likely importance, based on their location within the network using a graph-based scoring function. The resulting core interacting network provides an attractive set of genes likely to be important to radiation response

Les mastocytes, stakhanovistes de l'immunité Un rôle énigmatique dans les lésions radiques. . .

National audienceMast cells are immune cells that mature within the host tissue. The acquired phenotype is dictated by the tissue microenvironment, giving rise to diverse tissue-dependent phenotypes and functions. The lack of cellular models reflecting phenotypes found in vivo and important differences between human and rodent mast cells are obstacles to the understanding of their exact role in several pathophysiological processes. Studies published over the past few years showed that mast cells' role lies far beyond their involvement in allergy and anaphylaxis. Studies demonstrating their participation in innate immune responses as well as tissue scaring and vascular pathologies allowed the understanding of their role in several diseases, but also gave contradictory results, especially concerning tissue response to ionizing radiations. Nevertheless, therapeutic tools exist to target mast cells, such as degranulation inhibitors, antihistamine, protease inhibitors or tyrosine kinase receptors antagonists, and may offer some interesting new therapeutic perspectives to manage acute and chronic after-effects of radiation therapy. © 2018 médecine/sciences - Inserm.Les mastocytes sont des cellules immunitaires dont la maturation, au sein du tissu hôte, est dictée par le microenvironnement tissulaire. L’avancée des recherches sur les mastocytes ces dernières années a montré que leurs fonctions vont bien au-delà des problématiques allergiques auxquelles ils ont été rapidement associés après leur découverte. La mise en évidence de leur participation aux réponses immunitaires innées ainsi qu’à la cicatrisation tissulaire a permis de comprendre leur implication dans certaines maladies. Néanmoins, il reste encore beaucoup à apprendre quant au rôle des mastocytes dans les dommages tissulaires radio-induits et, en particulier, il nous faut comprendre pourquoi certains résultats restent contradictoires. Pourtant, des outils thérapeutiques ciblant les mastocytes sont disponibles et pourraient offrir des perspectives thérapeutiques intéressantes dans la gestion des séquelles des radiothérapies

Les effets des rayonnements ionisants sur le système cardiovasculaire

Le traitement par radiothérapie des cancers des sphères thoracique, médiastinale et ORL est associé à un risque de complications cardiovasculaires. Les patients traités et guéris de leur cancer sont de plus en plus nombreux, vivent de plus en plus longtemps, et leur devenir à long terme doit être pris en considération. Les complications cardiovasculaires associées principalement au traitement des cancers du sein, du lymphome de Hodgkin et des tumeurs de la tête et du cou se manifestent de manière insidieuse et chronique. Leur survenue est liée à de nombreux facteurs comme l’âge du patient au moment du traitement, le nombre d’années suivant la radiothérapie, la dose et le volume au cœur et aux gros vaisseaux (artères coronaires et carotides) ou encore l’association avec les autres facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels. Les mécanismes physiopathologiques sont mal connus. Même si des similitudes avec l’athérosclérose liée à l’âge sont établies, les spécificités et les particularités de l’athérosclérose radio-induite pour des fortes doses d’irradiation restent à établir. Pour des faibles niveaux d’exposition aux rayonnements ionisants, des études épidémiologiques récentes suggèrent aussi un risque accru de développer des pathologies cardiovasculaires. L’amélioration des connaissances sur les mécanismes lésionnels à l’origine des pathologies cardiovasculaires radio-induites et l’identification plus précise des populations à risque devraient permettre dans le futur une prise en charge plus efficace de ces patients à risque vasculaire

Inflammation and immunity in radiation damage to the gut mucosa

Erythema was observed on the skin of the first patients treated with radiation therapy. It is in particular to reduce this erythema, one feature of tissue inflammation, that prescribed dose to the tumor site started to be fractionated. It is now well known that radiation exposure of normal tissues generates a sustained and apparently uncontrolled inflammatory process. Radiation-induced inflammation is always observed, often described, sometimes partly explained, but still today far from being completely understood. The thing with the gut and especially the gut mucosa is that it is at the frontier between the external milieu and the organism, is in contact with a plethora of commensal and foreign antigens, possesses a dense-associated lymphoid tissue, and is particularly radiation sensitive because of a high mucosal turnover rate. All these characteristics make the gut mucosa a strong responsive organ in terms of radiation-induced immunoinflammation. This paper will focus on what has been observed in the normal gut and what remains to be done concerning the immunoinflammatory response following localized radiation exposure. © 2013 Agnès François et al

Histoire de la prise en charge des cancers bronchopulmonaires non à petites cellules de stade précoce : de la chirurgie à la radiothérapie stéréotaxique

Avant le début du XXe siècle, le cancer bronchopulmonaire était une maladie rare. Aujourd’hui, c’est le quatrième cancer le plus fréquent en France et concerne, chaque année, près de 50 000 patients. Si à travers l’histoire, la pierre angulaire de la prise en charge thérapeutique du cancer bronchopulmonaire reste la chirurgie, la radiothérapie en est un des piliers, notamment chez les patients à haut risque chirurgical. La radiothérapie est apparue quelques mois après la découverte des rayons X en 1896 et, rapidement, des protocoles standardisés ont été mis au point par les premiers radiobiologistes. Ces protocoles sont ceux que nous connaissons encore aujourd’hui : 2 Gy par fraction et 5 fractions par semaine sur une durée totale de 5 à 8 semaines. Si les protocoles ont peu changé en un siècle, la technique et la balistique ont connu de grandes avancées. Ces améliorations ont mené à un bouleversement profond des protocoles. Les améliorations techniques de délivrance de dose, par l’optimisation de l’imagerie, de la précision du positionnement des patients et dans la modulation de la géométrie des faisceaux ont conduit au développement de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques ou radiothérapie stéréotaxique. Aujourd’hui, la radiothérapie stéréotaxique est utilisée pour la prise en charge des tumeurs bronchopulmonaires de stade précoce comme alternative à la chirurgie

Rôle de l'endothélium dans les dommages radio-induits aux tissus sains

More than half of cancers are treated with radiation therapy alone or in combination with surgery and/or chemotherapy. The goal of radiation therapy is to deliver enough ionising radiation to destroy cancer cells, without exceeding the level that the surrounding healthy cells can tolerate. Unfortunately, radiation-induced normal tissue injury is still a dose limiting factor in the treatment of cancer with radiotherapy. Early and late side-effects not only limit radiation dose escalation, but might also affect the patient's quality of life. Vascular injury is one of the most common effects of radiotherapy on normal tissues. Radiation-induced fibrogenesis is characterized by an orchestrated pathological wound-healing response in which the radiation-induced endothelium dysfunction plays a critical role. Irradiated endothelial cells acquire a proinflammatory, procoagulant and prothrombotic phenotype. The knowledge of molecular mechanisms involved in endothelium dysfunction following radiation is needed to identify therapeutic targets and develop strategies to prevent and /or reduce side-effects of radiation therapy. © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.Plus de la moitié des patients atteints de cancer sont traités par radiothérapie seule ou en combinaison avec d’autres traitements. La radiothérapie est une méthode de traitement utilisant les rayonnements ionisants, dont l’objectif est de délivrer à la tumeur une dose maximale tout en préservant l’intégrité des tissus sains adjacents. Cependant, la toxicité radio-induite aux tissus sains est un facteur limitant dans l’escalade de dose pouvant être délivrée à la tumeur et constitue un problème clinique majeur. La radiothérapie peut entraîner des pathologies vasculaires suite à l’irradiation de gros vaisseaux présents dans le champ d’irradiation. De plus, les lésions vasculaires radio-induites sont une composante majeure de l’initiation, de la progression et du maintien des dommages tissulaires chroniques, comme les fibroses radiques. Le processus cicatriciel radio-induit est un continuum d’effets où les séquences d’évènements, comme la mort cellulaire précoce, l’activation du système de coagulation, la réponse inflammatoire et l’activation du compartiment vasculaire jouent des rôles déterminants. Dans ce contexte, l’irradiation entraîne une orientation de l’endothélium vers un phénotype procoagulant, prothrombotique, antifibrinolytique et pro-inflammatoire. La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la dysfonction radio-induite de l’endothélium devrait permettre de mettre en place de futures stratégies thérapeutiques visant à limiter la toxicité des tissus sains après radiothérapie

Radiobiologie des très fortes doses par fraction : connaissances en 2020 et nouvelles modélisations précliniques

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques, ou radiothérapie stéréotaxique, résulte des améliorations techniques de délivrance de dose, par l’optimisation de l’imagerie, de la précision du positionnement des patients et dans la modulation de la balistique des faisceaux. La précision balistique assure une conformation précise au volume tumoral et réduit les marges, minimisant ainsi le volume de tissus sains exposés et le risque de toxicité. Cette réduction de volume irradié autorise l’utilisation de fortes doses par fraction et assure un excellent contrôle tumoral en particulier sur les cancers bronchiques non à petites cellules inopérables de stade précoce. La possibilité d’utiliser de fortes doses par fraction a considérablement modifié les schémas de fractionnement, changeant ainsi les réponses des tissus sains et tumoraux aux rayonnements ionisants et probablement globalement la radiobiologie tissulaire. Ces nouvelles modalités thérapeutiques nécessitent la mise en place de modèles précliniques de plus en plus complexes. Grâce à l’évolution technique une fois encore, il est aujourd’hui possible de modéliser l’irradiation en conditions stéréotaxiques chez le rongeur. Ces nouveaux modèles permettront d’appréhender la réponse des tumeurs et des tissus sains à ces nouveaux protocoles de radiothérapie