Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition amplifies inflammatory reprogramming in endotoxemia

Microorganisms or LPS (lipopolysaccharide), an outer membrane component of Gram-negative bacteria, can induce a systemic inflammatory response that leads to sepsis, multiple organ dysfunction, and mortality. Here, we investigated the role of cyclophilin D (CypD)-dependent mitochondrial permeability transition (mPT) in the immunosuppressive phase of LPS-induced endotoxic shock. The liver plays an important role in immunity and organ dysfunction; therefore, we used liver RNA sequencing (RNAseq) data, Ingenuity® Pathway Analysis (IPA ® ) to investigate the complex role of mPT formation in inflammatory reprogramming and disease progression. LPS induced significant changes in the expression of 2844 genes, affecting 179 pathways related to mitochondrial dysfunction, defective oxidative phosphorylation, nitric oxide (NO) and reactive oxygen species (ROS) accumulation, nuclear factor, erythroid 2 like 2 (Nrf2), Toll-like receptors (TLRs), and tumor necrosis factor α receptor (TNFR)-mediated processes in wild-type mice. The disruption of CypD reduced LPS-induced alterations in gene expression and pathways involving TNFRs and TLRs, in addition to improving survival and attenuating oxidative liver damage and the related NO- and ROS-producing pathways. CypD deficiency diminished the suppressive effect of LPS on mitochondrial function, nuclear- and mitochondrial-encoded genes, and mitochondrial DNA (mtDNA) quantity, which could be critical in improving survival. Our data propose that CypD-dependent mPT is an amplifier in inflammatory reprogramming and promotes disease progression. The mortality in human sepsis and shock is associated with mitochondrial dysfunction. Prevention of mPT by CypD disruption reduces inflammatory reprogramming, mitochondrial dysfunction, and lethality; therefore, CypD can be a novel drug target in endotoxic shock and related inflammatory diseases

Az extrém alacsony születési súlyú koraszülöttek hyperglykaemiájának korai és késői szövődményei = Early and late complications of hyperglycemic extremely low birth-weight infants

Absztrakt: Bevezetés: Az újszülött intenzív osztályok működésének köszönhetően az extrém alacsony súlyú koraszülöttek perinatalis mortalitása jelentősen csökkent. Fontos feladat a korai és késői szövődmények felismerése. Célkitűzés: A hyperglykaemia (vércukorszint > 8,5 mmol/l) előfordulási gyakoriságát, a korai és késői komplikációkat feltárva kapcsolatot kerestünk a hyperglykaemia és a szövődmények kialakulása között. Módszer: A 2014. január 1. és 2017. december 31. közötti periódusban született, 1000 g alatti súlyú 188 koraszülött klinikai adatait elemeztük. Meghatároztuk a hyperglykaemia, a retinopathia, az agyvérzés, valamint a bronchopulmonalis dysplasia gyakoriságát. Állatkísérleteinket Sprague Dawley patkányokon végeztük. A hyperglykaemiás állapotot intraperitonealis sztreptozotocininjekció adásával értük el (100 mg/ttkg). A 7. életnapon az aortát eltávolítottuk, szövettani metszeteket készítettünk, melyeket hematoxilin-eozin oldatokkal festettünk. A falvastagságot a QCapture Pro 7 képelemző programmal mértük. Eredmények: Az 1000 g alatti születési súlyú koraszülöttek gesztációs kora és születési súlya 27,1 ± 2,2 hét, illetve 814,9 ± 151,9 g volt, közülük 33 exitált (17,5%). Hyperglykaemiát 62 esetben igazoltunk (32,9%), inzulinkezelést 43 esetben alkalmaztunk (22,8%). A hyperglykaemiás csoport gesztációs kora, születési súlya szignifikánsan alacsonyabb volt (p<0,001), a súlyos retinopathia előfordulása gyakoribb (p = 0,012), az inzulinkezeltek mortalitása magasabb (p = 0,02) volt, mint a normoglykaemiás koraszülötteké. A túlélő gyermekeket vizsgálva (n = 155) logisztikus regressziós analízissel megállapítottuk, hogy a hyperglykaemia jelentős kockázati tényező a súlyos retinopathia kialakulásában (p<0,001). Állatkísérletes modellen megfigyeltük, hogy a neonatalis hyperglykaemia az aortafal jelentős megvastagodását okozza. Következtetés: Retrospektív és állatkísérletes vizsgálataink eredményei arra hívják fel a figyelmet, hogy hyperglykaemia gyakran alakul ki extrém alacsony súlyú koraszülöttekben; gondozásuk során a szemészeti kontroll mellett a veseműködés és a vérnyomás ellenőrzése is fontos feladat. Orv Hetil. 2019; 160(32): 1270–1278. | Abstract: Introduction: During recent decades, the perinatal mortality of extremely low-birth weight infants has decreased. An important task is to recognize complications of prematurity. Aim: We made an attempt to explore the relationship between complications of prematurity and neonatal hyperglycemia. Method: From 1 January 2014 to 31 December 2017, 188 infants with birth weight below 1000 g were admitted. For each infant, the frequencies of hyperglycemia (blood glucose >8.5 mmol/l), retinopathy of prematurity, intraventricular hemorrhage, and bronchopulmonary dysplasia were determined. Animal studies were performed in Sprague Dawley rats. Hyperglycemia was achieved by intraperitoneal injection of streptozotocin (100 mg/kg). On the 7th day of life, aorta sections were prepared and stained with hematoxylin eosin. Wall thickness was measured using QCapture Pro 7 image analysis software. Results: The mean ± SD gestational age and birth weight were 27.1 ± 2.2 weeks and 814.9 ± 151.9 g; 33 infants (17.5%) died. Hyperglycemia was confirmed in 62 cases (32.9%), and insulin treatment was given to 43 infants (22.8%). The gestational age and birth weight of the hyperglycemic infants were significantly lower (p<0.001), the incidence of severe retinopathy (p = 0.012) and the mortality of insulin-treated patients were higher (p = 0.02) than in normoglycemic infants. Among survivors (n = 155), we found by logistic regression analysis that hyperglycemia was a risk factor for severe retinopathy (p<0.001). In the rat model, neonatal hyperglycemia caused significant thickening of the aortic wall. Conclusion: Our studies indicate that hyperglycemia is common in extremely low birth-weight infants. Monitoring of these infants for retinopathy of prematurity, kidney dysfunction, and hypertension is recommended. Orv Hetil. 2019; 160(32): 1270–1278

A Nyíregyházán tanuló fiatalok képzettsége és oktatással kapcsolatos tervei

L

A Nyíregyházán tanuló fiatalok képzettsége és oktatással kapcsolatos tervei

A nyíregyházi ifjúsági kutatásnak az oktatással kapcsolatos eredményei a fiatalok végzettségét tekintve megfelelnek a Központi Statisztikai Hivatal által közölteknek. A kutatás új eredményeit a tanulási szándékok korcsoportok szerinti feltárása jelenti, hisz’ ezekre lehet a térség fejlesztési terveit alapozni. A tanulási terveket az életkor mellett a nemek, és különösen a válaszolók édesanyjának iskolai végzettsége alakítja. A tanulmányoknak, a formális oktatásnak a fiatalok nagy jelentőséget tulajdonítanak egy jó állás megszerzésénél, és mivel a vizsgált korosztályok kevésbé tartják fontosnak a családi hatásokat és a kapcsolatokat, preferencia rendszerükre a meritokrata értékek és választások jellemzőek

Cyclophilin D disruption attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory response in primary mouse macrophages.

According to recent results, various mitochondrial processes can actively regulate the immune response. In the present report, we studied whether mitochondrial permeability transition (mPT) has such a role. To this end, we compared bacterial lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory response in cyclophilin D (CypD) knock-out and wild-type mouse resident peritoneal macrophages. CypD is a regulator of mPT; therefore, mPT is damaged in CypD-/- cells. We chose this genetic modification-based model because the mPT inhibitor cyclosporine A regulates inflammatory processes by several pathways unrelated to the mitochondria. The LPS increased mitochondrial depolarisation, cellular and mitochondrial reactive oxygen species production, nuclear factor-kappaB activation, and nitrite- and tumour necrosis factor alpha accumulation in wild-type cells, but these changes were diminished or absent in the CypD-deficient macrophages. Additionally, LPS enhanced Akt phosphorylation/activation as well as FOXO1 and FOXO3a phosphorylation/inactivation both in wild-type and CypD-/- cells. However, Akt and FOXO phosphorylation was significantly more pronounced in CypD-deficient compared to wild-type macrophages. These results provide the first pieces of experimental evidence for the functional regulatory role of mPT in the LPS-induced early inflammatory response of macrophages