A krónikus lymphocytás leukaemia korszerű molekuláris diagnosztikája és kezelése az új célzott terápiák korszakában [State of the art molecular diagnostics and therapy of chronic lymphocytic leukaemia in the era of new targeted therapies]

Chronic lymphoid leukaemia (CLL) has a heterogeneous clinical course depending on many clinical and molecular prognostic markers, which play an important role in the selection of the best treatment option. So far, TP53 disruption is the key prognostic and predictive factor assisting treatment decisions, especially in the era of novel therapies. Asymptomatic patients in early stages of the disease will still benefit from watchful waiting. In the frontline setting, chemoimmunotherapy is still the standard care in the majority of standard risk CLL patients. New classes of drugs like kinase inhibitors and BCL-2 inhibitors (ibrutinib, idelalisib and venetoclax) are the treatment of choice in CLL patients with relapsed/refractory disease, with the exception of high risk disease, where the optimal treatment is frontline ibrutinib monotherapy. In the near future, integrating next generation sequencing into the routine diagnostics would help the development of individual CLL patient management and to choose an optimal treatment strategy. Orv Hetil. 2017; 158(41): 1620-1629

A krónikus lymphocytás leukaemia korszerű molekuláris diagnosztikája és kezelése az új célzott terápiák korszakában | State of the art molecular diagnostics and therapy of chronic lymphocytic leukaemia in the era of new targeted therapies

Absztrakt: A krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) heterogén klinikai lefolyású lymphoproliferativ betegség, amelyben számos klinikai és molekuláris prognosztikai marker nyújt segítséget a leghatékonyabb terápia megválasztásában. Eddig a TP53-defektus bizonyult kulcsfontosságú prognosztikai és prediktív faktornak, amely befolyásolja a terápiás döntést, különösen az új célzott kezelések érájában. A tünetmentes, korai stádiumú betegek nem igényelnek kezelést, követésük javasolt (úgynevezett „watch and wait”). Első vonalban a standard rizikójú CLL-es betegek többségében a standard kezelés továbbra is a kemo-immuno terápia. Az új orálisan alkalmazható kis molekulájú gyógyszereknek, mint a kinázinhibitorok (KI) és a Bcl-2-gátlók (ibrutinib, idelalisib és venetoclax), elsősorban relabáló/refrakter CLL kezelésében van helyük, ez alól kivétel az ibrutinib-monoterápia, amely a nagy rizikójú (TP53-defektust hordozó) betegek első vonalbeli kezelésére is javasolt. A nem túl távoli jövőben az új generációs szekvenálás diagnosztikába történő integrálása támogathatja majd a CLL-es betegek személyre szabott ellátását és az optimális kezelési stratégia megválasztását. Orv Hetil. 2017; 158(41): 1620–1629. | Abstract: Chronic lymphoid leukaemia (CLL) has a heterogeneous clinical course depending on many clinical and molecular prognostic markers, which play an important role in the selection of the best treatment option. So far, TP53 disruption is the key prognostic and predictive factor assisting treatment decisions, especially in the era of novel therapies. Asymptomatic patients in early stages of the disease will still benefit from watchful waiting. In the frontline setting, chemoimmunotherapy is still the standard care in the majority of standard risk CLL patients. New classes of drugs like kinase inhibitors and BCL-2 inhibitors (ibrutinib, idelalisib and venetoclax) are the treatment of choice in CLL patients with relapsed/refractory disease, with the exception of high risk disease, where the optimal treatment is frontline ibrutinib monotherapy. In the near future, integrating next generation sequencing into the routine diagnostics would help the development of individual CLL patient management and to choose an optimal treatment strategy. Orv Hetil. 2017; 158(41): 1620–1629

Ízületi szöghelyzet-specifikus erődeficit és EMG aktivitás a quadriceps femoris izomban mikrosérülést okozó edzést követően

Due to the microdamage, caused by high tension in the muscle, contractile strength decreases along withthe modification of the muscle’s myoelectric (EMG) activity.In the present study we hypothesized that strength attenuation of knee extensors as well as the change inknee extensor and biceps femoris EMG activity is joint-angle-specific.Using a dynamometer, maximal voluntary isometric knee extension torque was measured at 30, 50 and70° knee joint angles in seventeen healthy, physically active male participants. Quadriceps and biceps femoris EMG activity was measured during the knee extensions. All tests were repeated 24 hours after a singlebout of maximal intensity eccentric-concentric knee extension exercise training performed on the samedynamometer.As a result of the acute exercise, a substantial amount of muscle pain developed, indicating the presenceof muscle damage. The isometric knee extensor torque decreased in all 3 joint angles; the smaller thejoint angle was, the bigger the torque deficit was. Quadriceps femoris EMG activity measured at knee extensions remained unchanged after exercise. However, biceps femoris co-activation increased significantlyin all joint angles. The biceps femoris/quadriceps femoris EMG activity ratio increased only at 70° and 50°.The quadriceps femoris EMG activity/knee extension torque ratio increased at 30° and 50° but remainedunchanged at 70°.Our results indicate that, in case of exercise induced muscle damage, the torque deficit is greater at smaller muscle length. At the same time, the antagonist co-activation increases towards when the isometricknee extension test is performed at greater muscle length.We conclude that an acute bout of knee extensor resistance exercise induces joint-specific alterations inknee stability in terms of changes in torque and agonist-antagonist activation ratio.A korábbi kutatások igazolták, hogy a vázizom mikrosérülései erődeficitet és az izom myoelektromos (EMG) aktivitásának módosulását okozhatják. Vizsgálatunkban feltételeztük, hogy a térdextenzorok erődeficitje, valamint a térdextenzorok és a biceps femoris izom EMG aktivitásának módosulása ízületi szöghelyzet-specifikus.Tizenhét egészséges, fizikailag aktív fiatal férfi esetében vizsgáltuk elektromiogáf és Multicont II. dinamométer segítségével, hogy miként változik a 30, 50 és 70°-os ízületi szöghelyzetben kifejtett maximális izometrikus forgatónyomaték mértéke, valamint az agonista és antagonista izmok aktivációja egy maximális intenzitású excentrikus-koncentrikus térdextenzió edzést követően 24 órával. A térdextenzorok izometriás forgatónyomatéka az edzés után mindhárom ízületi szöghelyzetben csökkent. Az nyomatékdeficit annál nagyobb volt, minél kisebb ízületi szöghelyzetben mértük azt. Az edzés egyetlen ízületi szöghelyzetben sem okozott változást a térdextenzorok EMG aktivitásában izometriás kontrakció alatt. A biceps femoris izom ko-aktivitása azonban nőtt izometriás térdextenzió alatt valamennyi ízületi szöghelyzetben. A biceps femoris/quadriceps femoris EMG arány nőtt 70 és 50°-os szöghelyzetű izometriás kontrakció alatt. A quadriceps EMG/extenzios nyomaték arány az edzés hatására a 30 és 50°-os izometriás extenzioban nőtt, 70°-os ízületi szöghelyzetnél változatlan maradt. Kutatásunk alapján elmondhatjuk, hogy minél kisebb izomhossznál történik az izometrikus térdextenzió, annál nagyobb forgatónyomatékdeficit következik be mikrosérülést okozó edzést követően. Ugyanakkor az antagonista biceps femoris izom ko-aktiváció nagyobb izomhossznál nagyobb mértékben fokozódik.Az eredményekből arra következtetünk, hogy intenzív terhelést követően a tédízület stabilitása mind a térdextenzorok forgatónyomatékának, mind pedig az extenzor/flexor aktivitási arány tekintetében ízületi szöghelyzet-specifikusan módosul

Fungal siderophores function as protective agents of LDL oxidation and are promising anti-atherosclerotic metabolites in functional food

Iron-mediated oxidation of low-density lipoprotein has been implicated in the pathogenesis of vascular disorders such as atherosclerosis. The present investigations were performed to test whether hydrophobic fungal siderophores – hexadentate trihydroxamates desferricoprogen, desferrichrome, desferrirubin, and desferrichrysin – might suppress heme-catalyzed LDL oxidation and the toxic effects of heme-treated LDL on vascular endothelium. Indeed, two of these – desferricoprogen and desferrichrome – markedly increased the resistance of LDL to heme-catalyzed oxidation. In similar dose–response fashion, these siderophores also inhibited the generation of LDL products cytotoxic to human vascular endothelium. When iron-free fungal siderophores were added to LDL/heme oxidation reactions, the product failed to induce heme oxygenase-1, a surrogate marker for the noncytocidal effects of oxidized LDL (not in the case of desferrichrysin). Desferricoprogen also hindered the iron-mediated peroxidation of lipids from human atherosclerotic soft plaques in vitro, and was taken up in the gastrointestinal tract of rat. The absorbed siderophore was accumulated in the liver and was secreted in its iron-complexed form in the feces and urine. The consumption of mold-ripened food products such as aged cheeses and the introduction of functional foods and food additives rich in fungal iron chelators in diets may lower the risk of cardiovascular diseases

A TP53-mutáció-analízis jelentősége krónikus lymphocytás leukaemiában | TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukaemia

Absztrakt: Bevezetés: Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek a krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében, ugyanis az új innovatív gyógyszerek a TP53-defektust hordozó csoportban is hatékonynak bizonyultak. Ezen betegek maradéktalan azonosításához elengedhetetlen a TP53-defektus mindkét formájának (17p-deletio és TP53-mutációk) vizsgálata. A TP53-mutációk vizsgálata ma a nemzetközi ajánlások részét képezi, segítséget nyújtva az optimális terápiás stratégia megalkotásában. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a TP53-mutációk előfordulásának és a 17p-deletióhoz való viszonyának meghatározása, valamint a mutációk rutindiagnosztikus kimutatására alkalmas szekvenálási eljárás beállítása volt. Módszer: A mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 196, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteg esetében. Eredmények: A betegek 15,8%-ában azonosítottunk TP53-mutációt, ami az esetek felében 17p-deletio nélkül fordult elő. A TP53-defektus mindkét formájának vizsgálatával összesen a betegek 25,4%-ánál azonosítottunk TP53-defektust. Következtetések: A mutációanalízis elvégzésével további 10% magas rizikójú beteg azonosítható, akik számára a legjobb választást az ebben a betegcsoportban is hatékony új célzott terápiák jelentik. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228. | Abstract: Introduction: In recent years much progress has been made in the therapy of chronic lymphocytic leukaemia, as the new innovative medicine proved to be effective in managing patients carrying TP53 abnormalities. To identify all these patients, it is essential to screen for both forms of TP53 defects, including both 17p deletions and TP53 mutations. Aim: The aim of this study was to determine the frequency of TP53 mutations and their association with 17p deletions in a large Hungarian cohort of 196 patients suffering from chronic lymphocytic leukaemia. Method: We performed mutation analysis of TP53 (exons 3–10) using Sanger sequencing. Results: TP53 mutations were present in 15.8% of patients, half of which were associated with 17p deletion. By analysing both forms, TP53 defect was identified in 25.4% of the patients. Conclusions: Our study demonstrates that by performing a TP53 mutation analysis, an additional 10% of high-risk patients can be detected. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228

Low‐burden TP53 mutations represent frequent genetic events in CLL with an increased risk for treatment initiation

TP53 aberrations predict chemoresistance and represent a contraindication for the use of standard chemoimmunotherapy in chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Recent next‐generation sequencing (NGS)‐based studies have identified frequent low‐burden TP53 mutations with variant allele frequencies below 10%, but the clinical impact of these low‐burden TP53 mutations is still a matter of debate. In this study, we aimed to scrutinise the subclonal architecture and clinical impact of TP53 mutations using a sensitive, NGS‐based mutation analysis in a ‘real‐world’ cohort of 901 patients with CLL. In total, 225 TP53 mutations were identified in 17.5% (158/901) of the patients; 48% of these alterations represented high‐burden mutations, while 52% were low‐burden TP53 mutations. Low‐burden mutations as sole alterations were identified in 39% (62/158) of all mutated cases with 82% (51/62) of these being represented by a single low‐burden TP53 mutation. Patients harbouring low‐burden TP53 mutations had significantly lower time to first treatment compared to patients with wild‐type TP53 . Our study has expanded the knowledge on the frequency, clonal architecture, and clinical impact of low‐burden TP53 mutations. By demonstrating that patients with sole low‐burden TP53 variants represent more than one‐third of patients with TP53 mutations and have an increased risk for treatment initiation, our findings strengthen the need to redefine the threshold of TP53 variant reporting to below 10% in the routine diagnostic setting

Low‐burden TP53 mutations represent frequent genetic events in CLL with an increased risk for treatment initiation

Abstract TP53 aberrations predict chemoresistance and represent a contraindication for the use of standard chemoimmunotherapy in chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Recent next‐generation sequencing (NGS)‐based studies have identified frequent low‐burden TP53 mutations with variant allele frequencies below 10%, but the clinical impact of these low‐burden TP53 mutations is still a matter of debate. In this study, we aimed to scrutinise the subclonal architecture and clinical impact of TP53 mutations using a sensitive, NGS‐based mutation analysis in a ‘real‐world’ cohort of 901 patients with CLL. In total, 225 TP53 mutations were identified in 17.5% (158/901) of the patients; 48% of these alterations represented high‐burden mutations, while 52% were low‐burden TP53 mutations. Low‐burden mutations as sole alterations were identified in 39% (62/158) of all mutated cases with 82% (51/62) of these being represented by a single low‐burden TP53 mutation. Patients harbouring low‐burden TP53 mutations had significantly lower time to first treatment compared to patients with wild‐type TP53. Our study has expanded the knowledge on the frequency, clonal architecture, and clinical impact of low‐burden TP53 mutations. By demonstrating that patients with sole low‐burden TP53 variants represent more than one‐third of patients with TP53 mutations and have an increased risk for treatment initiation, our findings strengthen the need to redefine the threshold of TP53 variant reporting to below 10% in the routine diagnostic setting