Genetic resistance to JAK2 enzymatic inhibitors is overcome by HSP90 inhibition

Enzymatic inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) are in clinical development for the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPNs), B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) with rearrangements of the cytokine receptor subunit cytokine receptor–like factor 2 (CRLF2), and other tumors with constitutive JAK2 signaling. In this study, we identify G935R, Y931C, and E864K mutations within the JAK2 kinase domain that confer resistance across a panel of JAK inhibitors, whether present in cis with JAK2 V617F (observed in MPNs) or JAK2 R683G (observed in B-ALL). G935R, Y931C, and E864K do not reduce the sensitivity of JAK2-dependent cells to inhibitors of heat shock protein 90 (HSP90), which promote the degradation of both wild-type and mutant JAK2. HSP90 inhibitors were 100–1,000-fold more potent against CRLF2-rearranged B-ALL cells, which correlated with JAK2 degradation and more extensive blockade of JAK2/STAT5, MAP kinase, and AKT signaling. In addition, the HSP90 inhibitor AUY922 prolonged survival of mice xenografted with primary human CRLF2-rearranged B-ALL further than an enzymatic JAK2 inhibitor. Thus, HSP90 is a promising therapeutic target in JAK2-driven cancers, including those with genetic resistance to JAK enzymatic inhibitors

Contribution to safety requirements verification : application to industrial machinery domain

L’introduction des nouvelles technologies de l’information et de la communication dans les systèmes automatisés entraîne un accroissement de la complexité des fonctions qu’ils supportent. Cet accroissement de la complexité a un impact sur la sécurité des systèmes. En effet, leurs propriétés ne sont plus réductibles aux propriétés de leurs constituants pris isolément mais émergent d’un réseau d’interactions entre ces constituants qui peut être à l’origine de comportements néfastes et difficiles à prévoir. Notre conviction est que le développement sûr de ces systèmes doit combiner des approches pragmatiques orientées « système », qui tiennent compte du facteur d'échelle réel d'une automatisation pour appréhender le fonctionnement global du système et son architecture, avec des approches plus formelles qui permettent de s’assurer que les propriétés intrinsèques des constituants contribuent efficacement au respect des exigences « système » formulées par les utilisateurs. Le travail présenté dans ce mémoire définit donc une approche méthodologique basée sur le formalisme SysML (System Modeling Language) permettant l’identification, la formalisation et la structuration d’exigences globales relatives à un système, puis leur projection, sous forme de propriétés invariantes, sur une architecture de composants. La vérification des exigences de sécurité, repose alors, d’une part, sur un raffinement prouvé (par theroem proving) des exigences « système » permettant d’établir leur équivalence avec un ensemble de propriétés intrinsèques relatives à chacun des composants, et d’autre part, sur la vérification formelle (par model checking) de ces propriétés intrinsèques.Introduction of new information and communication technology in automated systems leads to a growth of safety functions complexity. System properties are not limited to components properties, they issued from an interactions network that can introduces bad behaviour. Our conviction is that a safe development of such system must involve system oriented approaches in order to apprehend system global behaviour and architecture and more formal approaches allowing verifying that components properties satisfy end users system requirements We define a methodological approach based on SysML formalism (System Modelling Language) allowing global system requirements identification; formalisation and structuring in order to project these requirements on the system components architecture and so obtain local components properties. Then safety requirements verification is based in one hand on proved refinement (using theorem proving) of system requirements to components properties; and, in the other hand, on the formal verification (using model checking) of these components properties

Contribution à la vérification d'exigences de sécurité : application au domaine de la machine industrielle

Introduction of new information and communication technology in automated systems leads to a growth of safety functions complexity. System properties are not limited to components properties, they issued from an interactions network that can introduces bad behaviour.Our conviction is that a safe development of such system must involve system oriented approaches in order to apprehend system global behaviour and architecture and more formal approaches allowing verifying that components properties satisfy end users system requirementsWe define a methodological approach based on SysML formalism (System Modelling Language) allowing global system requirements identification; formalisation and structuring in order to project these requirements on the system components architecture and so obtain local components properties. Then safety requirements verification is based in one hand on proved refinement (using theorem proving) of system requirements to components properties; and, in the other hand, on the formal verification (using model checking) of these components properties.L'introduction des nouvelles technologies de l'information et de la communication dans les systèmes automatisés entraîne un accroissement de la complexité des fonctions qu'ils supportent. Cet accroissement de la complexité a un impact sur la sécurité des systèmes. En effet, leurs propriétés ne sont plus réductibles aux propriétés de leurs constituants pris isolément mais émergent d'un réseau d'interactions entre ces constituants qui peut être à l'origine de comportements néfastes et difficiles à prévoir. Notre conviction est que le développement sûr de ces systèmes doit combiner des approches pragmatiques orientées " système ", qui tiennent compte du facteur d'échelle réel d'une automatisation pour appréhender le fonctionnement global du système et son architecture, avec des approches plus formelles qui permettent de s'assurer que les propriétés intrinsèques des constituants contribuent efficacement au respect des exigences " système " formulées par les utilisateurs. Le travail présenté dans ce mémoire définit donc une approche méthodologique basée sur le formalisme SysML (System Modeling Language) permettant l'identification, la formalisation et la structuration d'exigences globales relatives à un système, puis leur projection, sous forme de propriétés invariantes, sur une architecture de composants. La vérification des exigences de sécurité, repose alors, d'une part, sur un raffinement prouvé (par theroem proving) des exigences " système " permettant d'établir leur équivalence avec un ensemble de propriétés intrinsèques relatives à chacun des composants, et d'autre part, sur la vérification formelle (par model checking) de ces propriétés intrinsèques

Contribution à la vérification d'exigences de sécurité (application au domaine de la machine industrielle)

L introduction des nouvelles technologies de l information et de la communication dans les systèmes automatisés entraîne un accroissement de la complexité des fonctions qu ils supportent. Cet accroissement de la complexité a un impact sur la sécurité des systèmes. En effet, leurs propriétés ne sont plus réductibles aux propriétés de leurs constituants pris isolément mais émergent d un réseau d interactions entre ces constituants qui peut être à l origine de comportements néfastes et difficiles à prévoir. Notre conviction est que le développement sûr de ces systèmes doit combiner des approches pragmatiques orientées système , qui tiennent compte du facteur d'échelle réel d'une automatisation pour appréhender le fonctionnement global du système et son architecture, avec des approches plus formelles qui permettent de s assurer que les propriétés intrinsèques des constituants contribuent efficacement au respect des exigences système formulées par les utilisateurs. Le travail présenté dans ce mémoire définit donc une approche méthodologique basée sur le formalisme SysML (System Modeling Language) permettant l identification, la formalisation et la structuration d exigences globales relatives à un système, puis leur projection, sous forme de propriétés invariantes, sur une architecture de composants. La vérification des exigences de sécurité, repose alors, d une part, sur un raffinement prouvé (par theroem proving) des exigences système permettant d établir leur équivalence avec un ensemble de propriétés intrinsèques relatives à chacun des composants, et d autre part, sur la vérification formelle (par model checking) de ces propriétés intrinsèques.Introduction of new information and communication technology in automated systems leads to a growth of safety functions complexity. System properties are not limited to components properties, they issued from an interactions network that can introduces bad behaviour. Our conviction is that a safe development of such system must involve system oriented approaches in order to apprehend system global behaviour and architecture and more formal approaches allowing verifying that components properties satisfy end users system requirements We define a methodological approach based on SysML formalism (System Modelling Language) allowing global system requirements identification; formalisation and structuring in order to project these requirements on the system components architecture and so obtain local components properties. Then safety requirements verification is based in one hand on proved refinement (using theorem proving) of system requirements to components properties; and, in the other hand, on the formal verification (using model checking) of these components properties.NANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Formal specification of safe manufacturing machines using the B method : application to a mechanical press

International audienceThis paper deals with the development of manufacturing machinery subjected to strong dependability and safety properties. In this context, IEC 61508 standard recommends the use of formal methods to control the complexity of software intensive applications. This paper focuses on model refinement to ensure safety requirements traceability. A mechanical press case study illustrates a way to bridge the gap for using the B method within such an automation-oriented context

Traçabilité et vérification d'exigences de sécurité

National audienceLes normes industrielles relatives à la conception de systèmes programmables intégrant des fonctions à la sécurité, telles que la norme IEC 61508, recommandent fortement l'utilisation de méthodes formelles pour maîtriser la complexité du cycle de développement et en particulier la traçabilité des exigences de sécurité. Cet article traite de la vérification des exigences en matière de sécurité pour la conception de la commande programmée de systèmes de sécurité. Il combine une approche qualitative de spécification fonctionnelle et structurelle du système à concevoir sous la forme de diagrammes SysML et de techniques quantitatives de vérification formelle, telle que le model-checking, permettant de garantir que le comportement du système préserve les propriétés de sécurité identifiées dans les modèles SysML

JAK1/2 and pan-deacetylase inhibitor combination therapy yields improved efficacy in preclinical mouse models of JAK2V617F-driven disease

JAK inhibitors have demonstrated rapid and durable reductions in splenomegaly, as well as improvement in symptoms and quality of life in patients with myelofibrosis. However, the impact on the mutant allele burden and bone marrow fibrosis has been modest, indicating that combinations with other agents may further improve outcomes. Histone deacetylase inhibition has emerged as a promising combination modality based on in vitro studies using JAK2V617F mutant models that suggested a synergistic effect upon combination with a JAK2 inhibitor, and encouraging single-agent activity of the pan-deacetylase inhibitor panobinostat in phase I/II myelofibrosis trials. Here, we investigated the combination of the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib and panobinostat in mouse models of JAK2V617F-driven disease. The combination was found to have a more profound effect on efficacy readouts as compared to either agent alone, and the analysis of pharmacodynamic readouts demonstrated that ruxolitinib and panobinostat have non-overlapping and complementary effects on biological pathways

JAK1/2 and pan-deacetylase inhibitor combination therapy yields improved efficacy in preclinical mouse models of JAK2V617F-driven disease”

JAK inhibitors have demonstrated rapid and durable reductions in splenomegaly, as well as improvement in symptoms and quality of life in patients with myelofibrosis. However, the impact on the mutant allele burden and bone marrow fibrosis has been modest, indicating that combinations with other agents may further improve outcomes. Histone deacetylase inhibition has emerged as a promising combination modality based on in vitro studies using JAK2V617F mutant models that suggested a synergistic effect upon combination with a JAK2 inhibitor, and encouraging single-agent activity of the pan-deacetylase inhibitor panobinostat in phase I/II myelofibrosis trials. Here, we investigated the combination of the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib and panobinostat in mouse models of JAK2V617F-driven disease. The combination was found to have a more profound effect on efficacy readouts as compared to either agent alone, and the analysis of pharmacodynamic readouts demonstrated that ruxolitinib and panobinostat have non-overlapping and complementary effects on biological pathways

JAK1/2 and pan-deacetylase inhibitor combination therapy yields improved efficacy in preclinical mouse models of JAK2V617F-driven disease

JAK inhibitors have demonstrated rapid and durable reductions in splenomegaly, as well as improvement in symptoms and quality of life in patients with myelofibrosis. However, the impact on the mutant allele burden and bone marrow fibrosis has been modest, indicating that combinations with other agents may further improve outcomes. Histone deacetylase inhibition has emerged as a promising combination modality based on in vitro studies using JAK2V617F mutant models that suggested a synergistic effect upon combination with a JAK2 inhibitor, and encouraging single-agent activity of the pan-deacetylase inhibitor panobinostat in phase I/II myelofibrosis trials. Here, we investigated the combination of the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib and panobinostat in mouse models of JAK2V617F-driven disease. The combination was found to have a more profound effect on efficacy readouts as compared to either agent alone, and the analysis of pharmacodynamic readouts demonstrated that ruxolitinib and panobinostat have non-overlapping and complementary effects on biological pathways