Die Rolle von Toll-like Rezeptor 9 im akuten und chronischen Gefäßverletzungsmodell der Maus

Hintergrund Ein Zusammenspiel zwischen den Toll-like Rezeptoren des angeborenen Immunsystems und der Entwicklung arteriosklerotische Läsionen ist bekannt. Toll-like Rezeptor 9 (TLR9)wird einerseits durch unmethylierte CpG Motive in ssDNA, andererseits jedoch auch durch CpG Motive in Nukleinsäuren, welche während vaskulärer Apoptose und Nekrose freigesetzt werden, aktiviert. Die Rolle von TLR9 im Hinblick auf die Entstehung vaskulärer Erkrankungen wird kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit sollen daher die Effekte einer proinflammatorischen TLR9 Simulation im Mausmodell weitergehend untersucht werden. Methoden und Erkenntnisse Die TRL9-Stimulation mit hohen Dosen von CpG ODN mit Konzentrationen zwischen 6,25nM und 30nM induzierte eine signifikante proinflammatorische Zytokin-Antwort in Mäusen. Es zeigte sich eine verschlechterte Reendothelialisierung im akute Gefäßverletzungsmodell und eine gesteigerte Anzahl zirkulierender endothelialer Mikropartikel als Marker für einen endothelialen Gefäßschaden. Die chronische Stimulation von TRL9 in Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen, welche mit einer hochkalorischen Diät gefüttert wurden, führte zu einer Zunahme reaktiver Sauerstoffspezies, zirkulierender endothelialer Mikropartikel, zirkulierender sca-1/flk-1 positiver Zellen sowie arteriosklerotischer Plaque-Formation im Vergleich zur Kontrollgruppe. Hierbei ist es wichtig festzuhalten, dass hohe Dosen von CpG ODN für diese pro-arteriosklerotischen Effekte benötigt werden. Ergebnisse Die systemische Stimulation von TLR9 mit hohen Dosen von CpG ODN verschlechterte die Reendothelialisierung im akuten Gefäßverletzungsmodell und führte zu einer Zunahmen der Bildung arteriosklerotischer Plaques in Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen. Um die widersprüchlichen Ergebnisse im Hinblick auf die Effekte, welche von einer TLR9 Aktivierung ausgehen, vollständig zu verstehen, sind weitere Studien erforderlich.Proinflammatory Stimulation of Toll-Like Receptor 9 with High Dose CpG ODN 1826 Impairs Endothelial Regeneration and Promotes Atherosclerosis in Mice Background Toll-like receptors (TLR) of the innate immune system have been closely linked with the development of atherosclerotic lesions. TLR9 is activated by unmethylated CpG motifs within ssDNA, but also by CpG motifs in nucleic acids released during ascular apoptosis and necrosis. The role of TLR9 in vascular disease remains controversial and we sought to investigate the effects of a proinflammatory TLR9 stimulation in mice. Methods and Findings TLR9-stimulation with high dose CpG ODN at concentrations between 6.25nM to 30nM induced a significant proinflammatory cytokine response in mice. This was associated with impaired reendothelialization upon acute denudation of the carotid and increased numbers of circulating endothelial microparticles, as a marker for amplified endothelial damage. Chronic TLR9 agonism in apolipoprotein E-deficient (ApoE-/-) mice fed a cholesterol-rich diet increased aortic production of reactive oxygen species, the number of circulating endothelial microparticles, circulating sca-1/flk-1 positive cells, and most importantly augmented atherosclerotic plaque formation when compared to vehicle treated animals. Importantly, high concentrations of CpG ODN are required for these proatherogenic effects. Conclusions Systemic stimulation of TLR9 with high dose CpG ODN impaired reendothelialization upon acute vascular injury and increased atherosclerotic plaque development in ApoE-/- mice. Further studies are necessary to fully decipher the contradictory finding of TLR9 agonism in vascular biology

Suture-based vs. pure plug-based vascular closure devices for VA-ECMO decannulation–A retrospective observational study

BackgroundVeno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (VA-ECMO) is a valuable treatment option for patients in cardiogenic shock, but complications during decannulation may worsen the overall outcome. Therefore, the aim of this study was to compare the efficacy and safety of suture-based to pure plug-based vascular closure devices for VA-ECMO decannulation.MethodsIn this retrospective study, the procedural outcome of 33 patients with suture-based Perclose ProGlide closure devices was compared to 38 patients with MANTA plug-based closure devices.ResultsRate of technically correct placement of closure devices was 88% in the suture-based group and 97% in the plug-based group (p = 0.27). There was a significant reduction of severe bleeding events during VA-ECMO decannulation in plug-based versus suture-based systems (3% vs. 21%, p = 0.04). Ischemic complications occurred in 6% with suture-based and 5% with plug-based device (p = 1.00). Pseudoaneurysm formation was detected in 3% in both groups (p = 1.00). No switch to vascular surgery due to bleeding after decannulation was necessary in both groups.ConclusionBased on our retrospective analysis, we propose that plug-based vascular closure should be the preferred option for VA-ECMO decannulation. This hypothesis should be further tested in a randomized trial

Percutaneous dilatational tracheotomy in high-risk ICU patients

BACKGROUND Percutaneous dilatational tracheotomy (PDT) has become an established procedure in intensive care units (ICU). However, the safety of this method has been under debate given the growing number of critically ill patients with high bleeding risk receiving anticoagulation, dual antiplatelet therapy (DAPT) or even a combination of both, i.e. triple therapy. Therefore, the purpose of this study, including such a high proportion of patients on antithrombotic therapy, was to investigate whether PDT in high-risk ICU patients is associated with elevated procedural complications and to analyse the risk factors for bleeding occurring during and after PDT. METHODS PDT interventions conducted in ICUs at 12 European sites between January 2016 and October 2019 were retrospectively analysed for procedural complications. For subgroup analyses, patient stratification into clinically relevant risk groups based on anticoagulation and antiplatelet treatment regimens was performed and the predictors of bleeding occurrence were analysed. RESULTS In total, 671 patients receiving PDT were included and stratified into four clinically relevant antithrombotic treatment groups: (1) intravenous unfractionated heparin (iUFH, prophylactic dosage) (n = 101); (2) iUFH (therapeutic dosage) (n = 131); (3) antiplatelet therapy (aspirin and/or P2Y12 receptor inhibitor) with iUFH (prophylactic or therapeutic dosage) except for triple therapy (n = 290) and (4) triple therapy (DAPT with iUFH in therapeutic dosage) (n = 149). Within the whole cohort, 74 (11%) bleedings were reported to be procedure-related. Bleeding occurrence during and after PDT was independently associated with low platelet count (OR 0.73, 95% CI 0.56, 0.92, p = 0.009), chronic kidney disease (OR 1.75, 95{\%} CI 1.01, 3.03, p = 0.047) and previous stroke (OR 2.13, 95{\%} CI 1.1, 3.97, p = 0.02). CONCLUSION In this international, multicenter study bronchoscopy-guided PDT was a safe and low-complication airway management option, even in a cohort of high risk for bleeding on cardiovascular ICUs. Low platelet count, chronic kidney disease and previous stroke were identified as independent risk factors of bleeding during and after PDT but not triple therapy

Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human

Venous thromboembolism (VTE) comprising deep venous thrombosis and pulmonary embolism is a major cause of morbidity and mortality. Short-term immobility-related conditions are a major risk factor for the development of VTE. Paradoxically, long-term immobilized free-ranging hibernating brown bears and paralyzed spinal cord injury (SCI) patients are protected from VTE. Here we aimed to identify mechanisms of immobility-associated VTE protection in a cross-species approach. Mass spectrometry-based proteomics revealed an antithrombotic signature in platelets of hibernating brown bears with heat shock protein 47 (HSP47) as most substantially reduced protein. HSP47 downregulation or ablation attenuated immune cell activation and NET formation, contributing to thromboprotection in bears, SCI patients and mice. This cross-species conserved platelet signature may give rise to antithrombotic therapeutics and prognostic markers beyond immobility-associated VTE

Die Autoklinik als Instrument zur Umsetzung kundenorientierter Produktentwicklung : eine Betrachtung der Automobilindustrie

In den vergangenen Jahren ist ein wachsendes Interesse von Wissenschaft und Praxis an der Erforschung der Rolle von Kundenintegration in der Produktentwicklung zu verzeichnen. So belegt inzwischen eine Reihe von Studien die Notwendigkeit, Kundenintegration insbesondere im Rahmen der Konsumgüterindustrie weitergehend zu erforschen. Dennoch ist die Kundenintegration in der Automobilindustrie bis heute nur unzureichend von wissenschaftlicher Seite durchdrungen worden. Auch die sog. Autoklinik als zentrales Kundenintegrationsinstrument hat bis dato kaum nennenswerte Beachtung erfahren. Das Buch knüpft an den bestehenden Forschungsdefiziten innerhalb der Forschung zur Kundenintegration in die Produktentwicklung an, um hierdurch sowohl das noch junge Forschungsgebiet der Kundenintegration in der Konsumgüterindustrie als auch die erfolgreiche Umsetzung kundenorientierter Produktentwicklung in der Automobilindustrie voranzutreiben. Die Untersuchung beinhaltet theoretisch-konzeptionelle Teile zur Produktentwicklung unter besonderer Berücksichtigung der Autoklinik als zentralem Instrument zur Umsetzung kundenorientierter Produktentwicklung in der Automobilindustrie. Ausgehend von einer Identifikation bestehender Defizite derselben werden Ansätze zur Erschließung der sich daraus ergebenden Optimierungspotenziale erarbeitet. Hierzu dienen u.a. zwei umfangreiche empirische Studien, für deren Auswertung beispielsweise die Kausalanalyse zum Einsatz kommt. Im Ergebnis können sowohl ein wichtiger Beitrag zur Forschung der Kundenintegration in der Konsumgüterindustrie geleistet als auch wichtige Handlungsempfehlungen für die weitere Forschung zur Kundenintegration, insbesondere in der Automobilindustrie, sowie für die Nutzung von Autokliniken in der unternehmerischen Praxis gegeben werden

Die Autoklinik als Instrument zur Umsetzung kundenorientierter Produktentwicklung : eine Betrachtung der Automobilindustrie

In den vergangenen Jahren ist ein wachsendes Interesse von Wissenschaft und Praxis an der Erforschung der Rolle von Kundenintegration in der Produktentwicklung zu verzeichnen. So belegt inzwischen eine Reihe von Studien die Notwendigkeit, Kundenintegration insbesondere im Rahmen der Konsumgüterindustrie weitergehend zu erforschen. Dennoch ist die Kundenintegration in der Automobilindustrie bis heute nur unzureichend von wissenschaftlicher Seite durchdrungen worden. Auch die sog. Autoklinik als zentrales Kundenintegrationsinstrument hat bis dato kaum nennenswerte Beachtung erfahren. Das Buch knüpft an den bestehenden Forschungsdefiziten innerhalb der Forschung zur Kundenintegration in die Produktentwicklung an, um hierdurch sowohl das noch junge Forschungsgebiet der Kundenintegration in der Konsumgüterindustrie als auch die erfolgreiche Umsetzung kundenorientierter Produktentwicklung in der Automobilindustrie voranzutreiben. Die Untersuchung beinhaltet theoretisch-konzeptionelle Teile zur Produktentwicklung unter besonderer Berücksichtigung der Autoklinik als zentralem Instrument zur Umsetzung kundenorientierter Produktentwicklung in der Automobilindustrie. Ausgehend von einer Identifikation bestehender Defizite derselben werden Ansätze zur Erschließung der sich daraus ergebenden Optimierungspotenziale erarbeitet. Hierzu dienen u.a. zwei umfangreiche empirische Studien, für deren Auswertung beispielsweise die Kausalanalyse zum Einsatz kommt. Im Ergebnis können sowohl ein wichtiger Beitrag zur Forschung der Kundenintegration in der Konsumgüterindustrie geleistet als auch wichtige Handlungsempfehlungen für die weitere Forschung zur Kundenintegration, insbesondere in der Automobilindustrie, sowie für die Nutzung von Autokliniken in der unternehmerischen Praxis gegeben werden

Proinflammatory Stimulation of Toll-Like Receptor 9 with High Dose CpG ODN 1826 Impairs Endothelial Regeneration and Promotes Atherosclerosis in Mice.

BACKGROUND:Toll-like receptors (TLR) of the innate immune system have been closely linked with the development of atherosclerotic lesions. TLR9 is activated by unmethylated CpG motifs within ssDNA, but also by CpG motifs in nucleic acids released during vascular apoptosis and necrosis. The role of TLR9 in vascular disease remains controversial and we sought to investigate the effects of a proinflammatory TLR9 stimulation in mice. METHODS AND FINDINGS:TLR9-stimulation with high dose CpG ODN at concentrations between 6.25 nM to 30 nM induced a significant proinflammatory cytokine response in mice. This was associated with impaired reendothelialization upon acute denudation of the carotid and increased numbers of circulating endothelial microparticles, as a marker for amplified endothelial damage. Chronic TLR9 agonism in apolipoprotein E-deficient (ApoE-/-) mice fed a cholesterol-rich diet increased aortic production of reactive oxygen species, the number of circulating endothelial microparticles, circulating sca-1/flk-1 positive cells, and most importantly augmented atherosclerotic plaque formation when compared to vehicle treated animals. Importantly, high concentrations of CpG ODN are required for these proatherogenic effects. CONCLUSIONS:Systemic stimulation of TLR9 with high dose CpG ODN impaired reendothelialization upon acute vascular injury and increased atherosclerotic plaque development in ApoE-/- mice. Further studies are necessary to fully decipher the contradictory finding of TLR9 agonism in vascular biology