Enfermedad de LHON: La ceguera silente, indolora y desconocida.

La Neuropatía Óptica de Leber, también conocida como enfermedad de LHON es una enfermedad mitocondrial que causa ceguera bilateral, indolora y que afecta predominantemente a jóvenes, varones, de manera irreversible en la mayoría de casos. Se presenta con una prevalencia de 1: 27.000 a 1:54.000 en Europa y la frecuencia de portadores se ha llegado a estimar mucho más alta, en 1:8.500. Su penetrancia es baja, por lo que el desarrollo de la enfermedad depende de dos principales factores de riesgo: la edad, entre 20 y 30 años, y el sexo masculino. Etiológicamente el 90-95% de los casos están causados por una de las siguientes tres variantes patogénicas: m.11778G>A (la más frecuente), m.3460G>A y m. 14484T>C. El 5% restante, lo componen otras variantes que en determinados pedigríes se han identificado como patológicas. Dichas mutaciones afectan a la cadena de fosforilación oxidativa, en concreto al complejo I, y más específicamente a las subunidades ND1, ND4 y ND6. Dichas alteraciones conducen a una pérdida de las células ganglionares de la retina, debido al déficit de ATP y el aumento de los radicales libres que conducen a la apoptosis de estas células. Los pacientes experimentan un gran escotoma central, que en la mayoría de los casos comienza en uno de los dos ojos y en el plazo de 6-8 semanas se manifiesta en el otro. La agudeza visual se ve tan comprometida que son reconocidos oficialmente como ciegos. El fondo de ojo, la tomografía óptica computarizada y los estudios genéticos en especial, permiten llegar al diagnóstico. La enfermedad de LHON cuenta con un tratamiento específico y dirigido, aprobado por la UE en 2015, Idebenona. Existen multitud de tratamientos y terapias que actualmente se encuentran en investigación. En cuanto al asesoramiento genético es fundamental saber que la mutación solo se transmite por vía materna, los varones no la transmiten a la descendencia. La mayoría de las mujeres presentan la variante en homoplasmia, por lo que toda su descendencia se verá afectada, pudiendo o no desarrollar la enfermedad. Conclusiones: la enfermedad de LHON ocasiona una grave discapacidad en los pacientes que la sufren, por lo que es importante conocerla para diagnosticarla de manera precoz y poder aplicar su correspondiente tratamiento. <br /

Enfermedades producidas por depleción del ADN mitocondrial

Las mitocondrias son unos orgánulos citoplasmáticos que se encuentran en lascélulas eucariotas y cuya función principal es la “respiración celular”; la cual se lleva acabo mediante reacciones bioquímicas, siendo el sistema de fosforilación oxidativa lamás importante. Varios años tras el descubrimiento del ADN mitocondrial, se observanlas primeras mutaciones, y con ellas nace el concepto de “trastornos mitocondriales”; elcual abarca un conjunto de enfermedades muy heterogéneas, que se clasifican desde unpunto de vista genético producidas por: mutaciones puntuales, deleciones, o pordepleción.Las enfermedades producidas por depleción del ADN mitocondrial son un grupode trastornos autosómicos recesivos, muy heterogéneos, y que afectan principalmentedurante la niñez. Se deben a defectos en el mantenimiento del ADN mitocondrial,causados por mutaciones en genes nucleares que codifican proteínas necesarias para sureplicación y síntesis. A pesar de la afectación multiorgánica que tienen estos trastornos,se dividen clínicamente, según el tejido más afectado: en una forma miopática (TK2),forma hepatocerebral (DGUOK, MPV17, POLG1, TWNK), y otra encefalomiopática(SUCLA 2, SUCLG1, RRM2B).En general son trastornos graves, con mal pronóstico, ya que no existe untratamiento curativo, sin embargo, es muy importante el diagnóstico precoz, que permiteproporcionarles tratamiento sintomático y con ello mejorarles la calidad de vida.<br /

Manifestaciones gastrointestinales de la enfermedad mitocondrial

Las manifestaciones gastrointestinales de la enfermedad mitocondrial siguen sin ser bien conocidas en nuestro medio, lo que hace que provoque un infradiagnóstico al no estar presentes en los algoritmos. Los objetivos de este trabajo son realizar una revisión bibliográfica sobre la relación que pueda llegar a existir entre la enfermedad mitocondrial y la patología digestiva.<br /

Patología mitocondrial causada por mutaciones en el gen FBXL4

Resumen: FBXL4 (F-box and leucine repeat rich 4) es un gen nuclear cuyas mutaciones pueden provocar un cuadro de mioencefalopatía mitocondrial (denominada MTPS13). De descubrimiento reciente, describimos en este trabajo de revisión 37 casos, 2 de ellos no publicados. Todos los sujetos presentan aumento en los niveles de lactato, hipotonía y retraso en el desarrollo psicomotor, causado por una leucoencefalopatía crónica que evoluciona con atrofia cerebral difusa. Puede haber otros síntomas orgánicos y muerte temprana. La proteína FBXL4 se localiza en el espacio intermembrana mitocondrial aunque su función exacta se desconoce todavía. Su déficit provoca depleción de DNA mitocondrial y descenso en la actividad de los complejos de la cadena respiratoria. El diagnóstico debe incluir estudio anatomopatológico, RMN y estudio genético. No existe tratamiento efectivo. Por tanto, FBXL4 aparece como una nueva causa de mioencefalopatía de origen mitocondrial

Caracterización bioquímica de un cíbrido transmitocondrial: un modelo celular del Síndrome de Pearson

El Síndrome de Pearson (PS) es una enfermedad mitocondrial rara caracterizada por la aparición de fallos multisistémicos, como anemia sideroblástica refractaria y disfunción del páncreas exocrino. Está causada por deleciones grandes únicas del ADN mitocondrial (mtADN) que afectan al sistema OXPHOS de la mitocondria. En este trabajo estudiamos el efecto en el metabolismo celular de una deleción mitocondrial de 6517 pb (6897-13414), causante del PS. Utilizamos como modelo celular cuatro clones de cíbridos mitocondriales de la línea celular CibPS-143B, con grados de heteroplasmia del 0 %, 60-65 %, 70-75 % y 75-80 %. Los parámetros analizados fueron el número de copias de mtADN, la actividad y cantidad del complejo IV mitocondrial (CIV), la actividad de citrato sintasa y los niveles de ATP mitocondrial. Observamos que al aumentar el grado de heteroplasmia de las células, se incrementa el déficit del CIV y disminuye la producción de ATP mitocondrial. Por otro lado, el aumento del porcentaje de deleción supone un incremento del número de copias de mtADN, lo que seguramente se trate de un mecanismo de compensación de la célula. Además, se ha observado que durante el crecimiento en cultivo los clones estudiados tienden a aumentar su grado de heteroplasmia, evolucionando hacia la homoplasmia mutante

Análisis genético-molecular del síndrome de Pearson

El síndrome de Pearson es una enfermedad rara, producida por deleciones en el ADN mitocondrial. Como la mayoría de las enfermedades mitocondriales, el síndrome de Pearson tiene una afectación multisistémica caracterizada por producir vacuolización de progenitores hematopoyéticos y disfunción del páncreas exocrino. En este trabajo, se presentan dos casos de posible síndrome de Pearson para su diagnóstico genético. El primer caso es un paciente cadáver, del que se tienen muestras de distintos tejidos. El segundo caso es un paciente vivo, del que se tienen muestras de sangre. El diagnóstico se realizó mediante las técnicas de PCR larga, Southern blot y PCR-digestión con enzimas de restricción. En ambos casos se llegó al diagnóstico molecular de síndrome de Pearson por la presencia de deleciones superiores al 75% que concuerdan con la clínica de los pacientes. La deleción que presenta el primer caso es de 6516 pb, no está flanqueada por secuencias de repetición y afecta a varias secuencias de ARNt, y de subunidades de citocromo C oxidasa, ATP sintetasa y NADH deshidrogenasa. Esta deleción no se ha descrito anteriormente

Mutaciones en ARNt mitocondriales asociadas al síndrome de Leigh: estudio de la mutación m.5537Ti

El síndrome de Leigh es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que suele aparecer en los primeros años de vida y es una de las enfermedades mitocondriales más comunes. Inicialmente afecta al cerebro, pero a medida que progresa son los músculos los más afectados. Cursa con retraso psicomotor, trastornos musculares, ataxia o retrasos en el desarrollo. A pesar del desarrollo de las técnicas de secuenciación de nueva generación y de los avances realizados en su estudio, actualmente se trata de una patología sin tratamiento eficaz.Se estima que un 30 % de los síndromes de Leigh se deben a mutaciones en el ADNmt que afectan, mayoritariamente, a los complejos I y IV de la cadena respiratoria. La parte bibliográfica de este trabajo se ha centrado en el estudio de las principales mutaciones en los ARNt mitocondriales, concretamente, en el ARNt triptófano, y su relación con el síndrome de Leigh, demostrando así que la localización de la mutación es esencial para la determinación del fenotipo. Por su parte, el inicio del trabajo experimental ha consistido en el análisis de la función mitocondrial, patogenicidad y nivel umbral de la mutación m.5537Ti en el ARNt triptófano mitocondrial en cíbridos portadores de la misma en diferente porcentaje de heteroplasmia. Los estudios realizados permiten concluir que el número de copias de ADNmt es directamente proporcional a la carga de mutación. Asimismo, y en base a la bibliografía, m.5537Ti se consideraría patogénica. No obstante, sería necesario el análisis de otros parámetros bioquímicos para su confirmación.<br /

El Síndrome de Pearson en la patología mitocondrial

El Síndrome de Pearson (PS) es una enfermedad rara (prevalencia de 1/1.000.000 de recién nacidos vivos) descrita por primera vez en 1979 por Howard Pearson, pediatra especialista en Oncología. Está causada por deleciones espontáneas, grandes y únicas en el DNA mitocondrial (mtDNA). Como la mayoría de las enfermedades mitocondriales, tiene una afectación multisistémica determinada principalmente por insuficiencia pancreática exocrina y anemia arregenerativa, que generalmente precisa transfusión de hematíes. Es característico encontrar en el aspirado/biopsia de médula ósea vacuolización de los precursores de serie roja y sideroblastos en anillo. El fenotipo clínico es extremadamente variable y puede cambiar con el curso de la enfermedad, lo que dificulta el diagnóstico e imposibilita establecer un pronóstico claro y certero. La supervivencia a los 3 años de vida es del 80%, y muchos casos evolucionan a Síndrome de Kearns Sayre (KSS). No existe tratamiento curativo, pero el seguimiento por equipos multidisciplinares especialistas en enfermedades mitocondriales y hematopoyéticas mejora el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes. Dado que la mayoría de las enfermedades mitocondriales son “enfermedades huérfanas”, es imprescindible incentivar la investigación de la etiopatogenia para poder hallar tratamientos efectivos contra ellas.<br /

Estudio de mutaciones en pacientes con enfermedades genéticas mitocondriales

La enfermedad estudiada en este trabajo es la Neuropatía Óptica de Leber (del inglés Leber Hereditary Optic Neuropathy, o LHON). Esta patología cursa con una ceguera, que se torna crónica en ambos ojos. Se produce por una mutación puntual en el DNA mitocondrial (mtDNA). El 90% de estas mutaciones son las denominadas primarias (m.3460G>A, m.1178G>A y m.14484T>C), que afectan al complejo I mitocondrial. Las mutaciones restantes, en su mayoría afectan también a este complejo mitocondrial. La penetrancia de esta enfermedad es muy variable, ya que puede verse afectada por varios factores como hormonales, dietéticos, así como factores nucleares, que pueden afectar a la expresión de la enfermedad. Gracias a esto puede haber portadores que no sufran la enfermedad. En el presente trabajo se estudiaron las células de un paciente que posee una mutación en el mtDNA, la mutación m.13094T>C descrita en un trabajo anterior como probablemente patológica, afectando a la subunidad NT-ND5 del complejo mitocondrial I. En el estudio mencionado, se analizó la función de los fibroblastos del paciente, portadores de la mutación mitocondrial citada, pero también un fondo genético nuclear concreto que pudiera ser también responsable del fenotipo patológico. Por ello, con el objetivo de verificar que la disfunción celular se debe exclusivamente a la mutación mitocondrial, se construyeron híbridos transmitocondriales mediante la enucleación de fibroblastos del paciente y posterior fusión con una línea ρ0 carente de mtDNA. Tras la obtención y selección de esta línea celular transmitocondrial se procedió a realizar diferentes estudios mitocondriales, que evalúan la función e integridad mitocondrial, como son la medida de síntesis de ATP mitocondrial, número de copias de mtDNA, red mitocondrial, entre otros, para verificar que los efectos celulares son provocados por la mutación del mtDNA. Los resultados obtenidos mostraron en los diferentes ensayos han mostrado que efectivamente la función mitocondrial se encuentra afectada por la presencia de la mutación mitocondrial descrita, y por lo tanto parecen ser la causa del cuadro clínico presentado por el paciente

Diagnóstico molecular de enfermedades mitocondriales: síndrome de MELAS y síndrome de Leigh

El ADN mitocondrial tiene unas características propias y su localización en un orgánulo citoplasmático implica que la herencia de este genoma difiera de la del ADN nuclear en el modo de herencia, la poliplasmia, la segregación mitótica, la expresión umbral y la alta tasa de mutación. Las enfermedades causadas por mutaciones en el ADNmt tienen como característica común el estar producidas por una deficiente síntesis de ATP. Las mitocondrias son componentes fundamentales de todos los tejidos y órganos, por lo que estas enfermedades serán, en general, multisistémincas y darán lugar a amplio espectro de fenotipos. El síndrome de Leigh o encefalomiopatía mitocondrial necrotizante infantil subaguda es una enfermedad neurodegenerativa, genéticamente heterogénea causada por mutaciones tanto en el genoma nuclear como en el mitocondrial, por lo que puede presentar diversos tipos de herencia. El síndrome de MELAS es uno de los síndromes mitocondriales multisistémicos mejor definidos desde el punto de vista clínico. Los criterios invariables son episodios de accidentes cerebrovasculares antes de los 40 años, encefalopatía caracterizada por crisis epilépticas focales o generalizadas, acidosis láctica y/o fibras rojo rasgadas, además de dos de los siguientes síntomas: baja estatura, demencia, cefaleas recurrentes y vómitos. El objetivo de este estudio de este estudio es el análisis genetico-molecular del ADNmt de varios pacientes con síndrome de Leigh y síndrome de MELAS. Asimismo, se ha realizado la búsqueda de mutaciones en familiares relacionados por la vía materna. En este estudio se ha realizado el análisis genético mitocondrial de 22 personas, 20 pacientes y 2 familiares, principalmente por las técnicas de RFLP-PCR de los cuales se han obtenido 9 positivos