Combined 22q11.1-q11.21 deletion with 15q11.2-q13.3 duplication identified by array-CGH in a 6 years old boy

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Deletions of chromosome 22q11 are present in over 90% of cases of DiGeorge or Velo-Cardio-Facial syndrome (DGS/VCFS). 15q11-q13 duplication is another recognized syndrome due to rearrangements of several genes, belonging to the category of imprinted genes. The phenotype of this syndrome varies but has been clearly associated with developmental delay and autistic spectrum disorders. Co-existence of the two syndromes has not been reported so far.</p> <p>Results</p> <p>Here we report a 6-year-old boy presenting growth retardation, dysmorphic features and who exhibited learning difficulties. Fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis of the proband revealed a deletion of DiGeorge Syndrome critical region (TUPLE). Array-CGH analysis revealed an interstitial duplication of 12 Mb in size in the area 15q11.2-q13.3, combined with a 3.2 Mb deletion at region 22q11.1-q11.21. FISH analysis in the mother showed a cryptic balanced translocation between chromosome 15 and chromosome 22 (not evident by classic karyotyping).</p> <p>Discusion</p> <p>The clinical manifestations could be related to both syndromes and the importance of array-CGH analysis in cases of unexplained developmental delay is emphasized. The present case further demonstrates how molecular cytogenetic techniques applied in the parents were necessary for the genetic counseling of the family.</p

Clinical genetic evaluation and developmental examination of children born with preimplantation genetic diagnosis: evaluation of parental stress

Introduction: Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) consists a usefulmethod combining in vitro fertilization and genetic diagnosis of the embryobefore its transfer in uterus and enables the delivery of a healthy child. Micromanipulationat the very first stages of the developing embryo had raised, in thepast, serious consern regarding the method’s safety for the normal developmentof the children delivered. Though, the so far completed studies show that PGDchildren are not in increased risk of genetic anomalies or psychomotor delay. Thepurpose of this study is to estimate, in our country, the congenital anomalies andpsychomotor development of children born after PGD and the parental stress.Study population-Method: In the present study, 53 children (26 femaleand 27 male), born after 39 PGD pregnancies and their 78 parents (39 couples)who are carriers of monogenic disease consisted the study population. Singletonsand twins/triplets have been icluded. Clinical genetic and developmentalexamination of the 51 children who survived the perinatal period was performedat the age of 6 months up to 8 years; during the evaluation, medicalquestionnaires, Bayley and Griffiths scales were used. The results of the studyhad been compared to data from the international relevant literaure. 49 out of the78 parents of PGD children participated in the study of parental stress. 52parents of naturally conceived children from the general population formed thecontrol group. Parental stress was estimated by using the Parental Stress Index-Short Form, standarized for the Greek population. Statistic analysis of all datawas performed by Χ 2, Fisher’s exact test, Student’s t-test, Analysis of Variance-ANOVA, Man- Whitney and Kruskal-Wallis and multiple logistic regressionanalysis.Results: The study showed high frequency of prematurity (31,6%),multiple pregnancies (28,2%) and caesarian sections (87%). An important percentage (29,4%) of the children born after PGD had low birth weight(≤2500gr) while 10% of them had very low birth weight (≤1500gr). Anunexpected finding, not referred in the current literature, was the increasedincidence of perinatal complications in female PGD neonates. 15.7% of childrenborn after PGD showed at least one major congenital anomaly, withmacrocephaly being the most common, and the rest anomalies conserningbrain/scalp, skeletal, peptic, urogenital and cardiovascular system. 72.6% of thechildren had a kind of minor congenital anomaly. The correlation of male genderand the presence of major congenital anomalies was statistically significantP=0,05 (relevant risk almost 9-fold higher than in females, C.I. 0,96-82,94). Thisfinding resulted after univariate and multivariate analysis for birth weight andnumber of transferred embryos. No correlation between major anomalies andnumber of transferred embryos, pregnancy complications, low birth weight(<10th centile), prematurity or multiplicity has been established.Developmental evaluation showed that the majority of children had normal values for the Motor Developmental Quotient (67,5%), for the MentalDevelopmental Quotient (80,5%) and for the General Developmental Quotient(74,6%). Consistent with severe retardation was General DevelopmentalQuotient in 3%, Mental Developmental Quotient in 5,9% and MotorDevelopmental Quotient in 6,5%. Mild retardation was found in 11,7%, 8,7% and17,3% of the above Quotients respectivelly. The latter results are in contrast to theinternational literature.The majority (71,1%) of PGD parents not only expressed parental stresslevels within normal but they also showed lower incidence of psychologicaldistress regarding their parental role (2,6% instead of 17,3% in the control group).Although the statistical significance of this finding is borderline (P=0,065),several other studies had also concluded that PGD parents do not have increasedlevels of parental stress. Conclusions: The present study, the first in Greece and the thirdworldwide, focuses concurrently on the clinical genetic and developmentalevaluation of children born after PGD along with the estimattion of their parents’stress. The study shows that the majority of children born after PGD havenormal psychomotor development and their parents are not in higherpsychological distress regarding their role. The totally clinical examination of thechildren and the inclusion of children from both single and multiple PGDgestations consist the special features of this study. Despite the encouragingresults of current studies regarding the safety of PGD procedure for the generalhealth of children born, the present study stresses the importance of furtherfollow-up studies in singleton and multiples PGD children in national andworldwide level.Εισαγωγή: Η Προεμφυτευτική Γενετική Διάγνωση ή PreimplantationGenetic Diagnosis (PGD) αποτελεί ιδιαίτερα χρήσιμη μέθοδο που συνδυάζει την εξωσωματική γονιμοποίηση και τον γενετικό έλεγχο του εμβρύου, πριν τη μεταφορά στη μήτρα, με σκοπό τη γέννηση υγιούς παιδιού. Η ίδια η φύση της μεθόδου με την διενέργεια μικροεπεμβατικών χειρισμών στα πρώιμα στάδια του αναπτυσσόμενου εμβρύου είχε εγείρει, παλαιότερα, σοβαρά ερωτήματα ως προς την ασφάλειά της σχετικά με την φυσιολογική ανάπτυξη των παιδιών που γεννιούνται. Οι μέχρι τώρα όμως μελέτες δεν αναδεικύουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών γενετικών ανωμαλιών ή ψυχοκινητικής υστέρησης. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη, στη χώρα μας, των συγγενών ανωμαλιών και της ψυχοκινητικής ανάπτυξης των παιδιών που γεννιούνται μετά από PGD,καθώς και του άγχος των γονέων τους.Πληθυσμός μελέτης - Μέθοδος: Στην παρούσα μελέτη 53 παιδιά (26 θήλεα και 27 άρρενα) που γεννήθηκαν από 39 κυήσεις PGD και οι 78 γονείς των παιδιών αυτών (39 ζευγάρια) που είναι φορείς μονογονιδιακού νοσήματος αποτέλεσαν τον πληθυσμό μελέτης. Περιελήφθησαν παιδιά τόσο από μονήρεις όσο και από πολύδυμες κυήσεις με PGD. Η κλινική γενετική και αναπτυξιολογική εξέταση των 51 παιδιών που επέζησαν της περιγεννητικής περιόδου διενεργήθηκε στην ηλικία των 6 μηνών έως 8 ετών, με την παράλληλη χρήση ερωτηματολογίων και των κλιμάκων ανάπτυξης Bayley, Griffiths. Η σύγκριση των αποτελεσμάτων έγινε με βάση τη διεθνή βιβλιογραφία. Από τους 78 γονείς των παιδιών PGD στην μελέτη αξιολόγησης του γονεϊκού άγχους συμμετείχαν οι 49. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 52 γονείς παιδιών με φυσική σύλληψη, οι οποίοι επιλέχθηκαν από το γενικό πληθυσμό. Για τη μελέτη του γονεϊκού άγχους χρησιμοποιήθηκε το Parental Stress Index-Short Form (PSI-SF),προσαρμοσμένο στον ελληνικό πληθυσμό. Η στατιστική ανάλυση όλων των δεδομένων έγινε με τη χρήση των Χ 2, Fisher’s exact test, Student’s t-test, Ανάλυση Διακύμανσης (Analysis of Variance-ANOVA), Man- Whitney και τωνKruskal-Wallis καθώς και με ανάλυση πολλαπλής λογαριθμιστικήςπαλινδρόμησης.Αποτελέσματα: Διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα προωρότητας (31,6%),πολυδυμίας (28,2%) και καισαρικών τομών (87%). Σημαντικό ποσοστό (29,4%)των παιδιών που γεννήθηκαν μετά από προεμφυτευτική γενετική διάγνωση είχαν χαμηλό βάρος γέννησης (≤2500gr) ενώ το 10% γεννήθηκαν με πολύ χαμηλό βάρος (≤1500gr). Ένα μη αναμενόμενο εύρημα, που δεν αναφέρεται στην μέχρι τώρα βιβλιογραφία, ήταν η μεγαλύτερη επίπτωση των περιγεννητικών επιπλοκών στο θήλυ φύλο.Το 15.7% των παιδιών που γεννήθηκαν μετά από PGD παρουσίασαν τουλάχιστον μία μείζονα συγγενή ανωμαλία, με συνηθέστερη την μακροκεφαλία ενώ οι άλλες μείζονες αφορούσαν στον εγκέφαλο/κρανίο, σκελετικό, πεπτικό,ουροποιογεννητικό και καρδιαγγειακό σύστημα. Το 72.6% είχαν κάποια ελάσσονα συγγενή ανωμαλία. Στατιστικά σημαντική ήταν η συσχέτιση του άρρενος φύλου με την εμφάνιση μειζόνων συγγενών ανωμαλιών, Ρ=0,05(9/πλάσιος σχεδόν κίνδυνος εμφάνισης σε σχέση με τα θήλεα, C.I. 0,96-82,94). Το εύρημα αυτό προέκυψε τόσο κατά τη μονοπαραγοντική όσο και κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση ως προς το βάρος γέννησης και των αριθμό των μεταφερόμενων εμβρύων. Αντιθέτως, δεν διαπιστώθηκε θετική συσχέτιση των μειζόνων ανωμαλιών με τον αριθμό των μεταφερόμενων εμβρύων, τις επιπλοκές της κύησης, το χαμηλό βάρος γέννησης (≤10η ΕΘ), την προωρότητα και την πολυδυμία. Η αναπτυξιολογική εξέταση έδειξε ότι η πλειονότητα των παιδιών είχε φυσιολογική τιμή για το Κινητικό (67,5%), το Νοητικό (80,5%) και το Γενικό Αναπτυξιακό Πηλίκο (74,6%). Ωστόσο, το ποσοστό σοβαρής υστέρησης ήταν 3%για το Γενικό Πηλίκο, 5,9% για το Νοητικό Πηλίκο και 6,5% για το Κινητικό Πηλίκο. Τα αντίστοιχα ποσοστά για την ήπια υστέρηση ήταν 11,7%, 8,7% και 17,3%, αποτελέσματα που διαφοροποιούνται από τη διεθνή βιβλιογραφία.Οι γονείς των παιδιών PGD βρέθηκε όχι μόνο να έχουν στην πλειονότητά τους (71,1%) άγχος εντός του φυσιολογικού αλλά και να αντιμετωπίζουν λιγότερο συχνά υψηλά επίπεδα ψυχολογικής φόρτισης σχετικά με το γονεϊκό τους ρόλο (2,6% έναντι 17,3% της ομάδας μαρτύρων). Μολονότι, η στατιστική σημαντικότητα του παραπάνω ευρήματος είναι οριακή (P=0,065), αντίστοιχες μελέτες έχουν επίσης καταλήξει ότι οι γονείς παιδιών PGD δεν βιώνουν αυξημένα επίπεδα άγχους ως προς το ρόλο τους.Συμπεράσματα: Η παρούσα μελέτη, πρώτη στην Ελλάδα και τρίτη παγκοσμίως, αφορά συγχρόνως στην κλινική γενετική και αναπτυξιολογική εκτίμηση παιδιών που γεννήθηκαν μετά από PGD καθώς και του άγχους των γονέων τους. Η μελέτη ανέδειξε ότι στην πλειονότητά τους τα παιδιά από PGDκυήσεις φαίνονται να έχουν φυσιολογική ψυχοσωματική ανάπτυξη και οι γονείς τους να μην επιβαρύνονται ψυχολογικά ως προς το ρόλο τους. Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της μελέτης είναι η εξ ολοκλήρου κλινική εξέταση των παιδιών και η συμπερίληψη παιδιών τόσο από μονήρεις όσο και από πολύδυμες PGDκυήσεις. Παρά τα ευοίωνα αποτελέσματα των μέχρι τώρα μελετών ως προς την ασφάλεια της μεθόδου PGD στο σύνολο της υγείας των παιδιών που γεννιούνται,η μελέτη αυτή καταδεικνύει την σπουδαιότητα προοπτικών κυρίως μελετών σε παιδιά από μονήρεις και πολύδυμες PGD κυήσεις, σε εθνικό αλλά και διεθνές επίπεδο

Combined 22q11.1-q11.21 deletion with 15q11.2-q13.3 duplication identified by array-CGH in a 6 years old boy

Background: Deletions of chromosome 22q11 are present in over 90% of cases of DiGeorge or Velo-Cardio-Facial syndrome (DGS/VCFS). 15q11-q13 duplication is another recognized syndrome due to rearrangements of several genes, belonging to the category of imprinted genes. The phenotype of this syndrome varies but has been clearly associated with developmental delay and autistic spectrum disorders. Co-existence of the two syndromes has not been reported so far. Results: Here we report a 6-year-old boy presenting growth retardation, dysmorphic features and who exhibited learning difficulties. Fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis of the proband revealed a deletion of DiGeorge Syndrome critical region (TUPLE). Array-CGH analysis revealed an interstitial duplication of 12 Mb in size in the area 15q11.2-q13.3, combined with a 3.2 Mb deletion at region 22q11.1-q11.21. FISH analysis in the mother showed a cryptic balanced translocation between chromosome 15 and chromosome 22 (not evident by classic karyotyping). Discusion: The clinical manifestations could be related to both syndromes and the importance of array-CGH analysis in cases of unexplained developmental delay is emphasized. The present case further demonstrates how molecular cytogenetic techniques applied in the parents were necessary for the genetic counseling of the family