Toksyczność systemowego leczenia u chorych na nowotwory w wieku podeszłym

All methods of antineoplastic systemic treatment are invariably associated with side effects. Elderly cancerpatients are a group of increased risk of complications which can influence treatment efficacy, qualityof life and also preexisting comorbidities. Because toxicities are one of the most frequent reasons oftreatment discontinuation, their risk should be considered. The effective management of cancer requiresindividualization of treatment and efforts to minimize toxicity. Thus, it is essential to screen elderly patientsfor risk factors before initiating treatment, use agents with optimal therapeutic index, modify treatmentschedule and rigorous monitoring of cardiac function. In elderly population effective management oftoxicities associated with antineoplastic treatment with appropriate supportive care is crucial.Wszystkie metody systemowego leczenia nowotworów wiążą się z ryzykiem działań niepożądanych. Osobystarsze stanowią grupę ryzyka wystąpienia powikłań, które mogą znacząco wpływać na przebieg leczenia,jego skuteczność oraz jakość życia, a także nasilać istniejące dolegliwości oraz choroby towarzyszące.Planując leczenie przeciwnowotworowe, należy brać pod uwagę ryzyko działań niepożądanych, ponieważtoksyczności stanowią jedną z najczęstszych przyczyn jego przerywania u osób starszych. Postępowaniew tej grupie chorych powinno być indywidualizowane. Dla bezpieczeństwa leczenia kluczowy jest właściwydobór chorych, optymalnie na podstawie całościowej oceny geriatrycznej, modyfikacja dawkowania lubsposobu podawania leków w razie wskazań, stosowanie leków i schematów leczenia obciążonych jaknajmniejszym ryzykiem działań niepożądanych oraz stosowanie intensywnego leczenia wspomagającego

Niedokrwistość u chorej na raka jajnika leczonej pochodnymi platyny

We are presenting a case of an elderly woman diagnosed with ovarian cancer, treated in Department ofOncology, Lower Silesian Oncology Center in Wroclaw. Due to substantial sensitivity to platinum compoundsshe received 6 lines of platinum based chemotherapy. First and second line of chemotherapywas tolerated very well, but during subsequent lines of treatment with carboplatin she developed symptomaticanemia, which significantly influenced her quality of life and professional activity. Decrease ofchemotherapy dose intensity was also necessary. Initially she received blood transfusion, then darbepoetintreatment was initiated. She continued 5th and 6th line of chemotherapy with symptomatic improvement.W niniejszej pracy przedstawiono opis przypadku chorej w podeszłym wieku z rozpoznaniem raka jajnikao wieloletnim przebiegu, leczonej na Oddziale Chemioterapii Dolnośląskiego Centrum Onkologii we Wrocławiu.Ze względu na znaczną wrażliwość na terapię pochodnymi platyny chora otrzymała 6 linii leczeniaz udziałem tej grupy leków cytotoksycznych. O ile leczenie 1. i 2. linii było dobrze tolerowane, o tyle podczaschemioterapii karboplatyną w leczeniu 3., 4., 5. i 6. linii wystąpiła objawowa niedokrwistość znaczącoograniczającą komfort życia i aktywność zawodową chorej oraz wymagająca zmniejszenia intensywnościdawki. W leczeniu wspomagającym początkowo przetaczano koncentrat krwinek czerwonych (KKCz),następnie podawano darbepoetynę. Zastosowanie czynnika stymulującego erytropoezę (CzSE) pozwoliłona kontynuowanie chemioterapii 5. i 6. linii z bardzo dobrą odpowiedzią objawową

Molecular predictive markers in the treatment of colorectal cancer with monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR)

Rak jelita grubego jest drugim pod względem częstości nowotworem w Polsce. Leczenie choroby w stadium rozsiewu pozostaje problemem, a czas przeżycia w tej grupie chorych wynosi około 18–20 miesięcy. Dostępność nowych, bardziej skutecznych leków cytotoksycznych i ukierunkowanych molekularnie poprawiła wyniki leczenia choroby w stadium uogólnienia. Cetuksymab i panitumumab — przeciwciała monoklonalne antagonizujące receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) — od ponad 5 lat stosuje się w leczeniu chorych na rozsianego raka jelita grubego. Ponieważ ich aktywność w populacji ogólnej jest ograniczona, a koszty terapii i działania niepożądane znaczące, istnieje potrzeba optymalizacji doboru chorych do leczenia w oparciu o molekularne wskaźniki predykcyjne. Pomimo intensywnych badań jedynie stan KRAS ma potwierdzoną negatywną wartość predykcyjną i jest powszechnie wykorzystywany w praktyce klinicznej. Wiele innych potencjalnych biomarkerów, takich jak BRAF, NRAS,, PTEN, PI3KCA, polisomia EGFR oraz stężenie ligandów EGFR, jest przedmiotem oceny, a wyniki niektórych badań są obiecujące. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 4: 224–229Colorectal cancer is the second common cancer in Poland. Treatment of metastatic disease remains a major problem, with poor overall survival of about 18 to 20 months. In recent years, treatment results of advanced disease substantially improved due to the availability of new and more effective chemotherapeutic and molecular targeted agents. Cetuximab and panitumumab, monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor in the last 5 years have been effectively used in the treatment of metastatic colorectal cancer. As their activity in general population is limited, financial costs and morbidity are substantial, there is a need to optimize patients selection. Molecular markers serve as important tools for predicting benefits from the treatment. Unfortunately, despite extensive research, only KRAS — powerful negative predictive marker has been validated and accepted into routine clinical practice in colorectal cancer patients. Numerous potential biomarkers such as BRAF, NRAS, PTEN, PI3KCA, EGFR polisomy and amplification, EGFR ligands are investigated, and some of the studies show promising results. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 4: 224–22

Długotrwała odpowiedź na leczenie pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentki z rakiem jajnika niewrażliwym na związki platyny

W pracy przedstawiono przypadek 26-letniej pacjentki z rakiem jajnika niewrażliwym na związki platyny, leczonej z powodzeniem pegylowaną liposomalną doksorubicyną przez 25 miesięcy

Powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych na nowotwory w wieku podeszłym

Cardiac toxicities are potentially serious, even life-threatening side effects of antineoplastic treatment.Several commonly used cytotoxic and molecularly targeted agents are associated with risk of theseevents. Elderly cancer compared to younger are more susceptible to cardiac toxic effects. On the otherhand, not advanced age but pre-existing cardiac function and comorbidities are the most important riskfactors. Therefore it is essential to screen elderly patients for risk factors before initiating treatment, useagents with optimal therapeutic index, modify treatment schedule (weekly use or prolonging the infusiontime of anthracyclines) and perform rigorous monitoring of cardiac function.Powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego stanowią kategorię poważnych działań niepożądanychleczenia przeciwnowotworowego. Wiele spośród powszechnie stosowanych leków cytotoksycznychoraz ukierunkowanych molekularnie wiąże się z ryzykiem ich wystąpienia. Chorzy w wieku podeszłym,w porównaniu z młodszymi, są w większym stopniu narażeni na powikłania kardiologiczne. Jednocześnienie sam wiek metrykalny, ale stan układu sercowo-naczyniowego i choroby współistniejące determinująryzyko powikłań. Dlatego niezwykle ważny jest staranny dobór chorych uwzględniający te czynniki,stosowanie preparatów o możliwie korzystnym indeksie terapeutycznym, modyfikacja podawania lekówcytotoksycznych (np. frakcjonowanie dawek lub wydłużenie wlewów antracyklin), a także staranne monitorowaniestanu układu sercowo-naczyniowego podczas leczenia

Powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych na nowotwory w wieku podeszłym

Powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowegostanowią kategorię poważnych działań niepożądanychleczenia przeciwnowotworowego. Wielespośród powszechnie stosowanych leków cytotoksycznychoraz ukierunkowanych molekularnie wiążesię z ryzykiem ich wystąpienia. Chorzy w wiekupodeszłym, w porównaniu z młodszymi, są w większymstopniu narażeni na powikłania kardiologiczne.Jednocześnie nie sam wiek metrykalny, ale stanukładu sercowo-naczyniowego i choroby współistniejącedeterminują ryzyko powikłań. Dlatego niezwykleważny jest staranny dobór chorych uwzględniającyte czynniki, stosowanie preparatów o możliwiekorzystnym indeksie terapeutycznym, modyfikacjapodawania leków cytotoksycznych (np. frakcjonowaniedawek lub wydłużenie wlewów antracyklin),a także staranne monitorowanie stanu układusercowo-naczyniowego podczas leczenia

Mitochondrial disease-related mutation G167P in cytochrome b of Rhodobacter capsulatus cytochrome bc_{1} (S151P in human) affects the equilibrium distribution of 2Fe-2S cluster and generation of superoxide

Cytochrome bc(1) is one of the key enzymes of many bioenergetic systems. Its operation involves a large scale movement of a head domain of iron-sulfur protein (ISP-HD), which functionally connects the catalytic quinol oxidation Q(o) site in cytochrome b with cytochrome c(1). The Q(o) site under certain conditions can generate reactive oxygen species in the reaction scheme depending on the actual position of ISP-HD in respect to the Q(o) site. Here, using a bacterial system, we show that mutation G167P in cytochrome b shifts the equilibrium distribution of ISP-HD toward positions remote from the Q(o) site. This renders cytochrome bc(1) non-functional in vivo. This effect is remediated by addition of alanine insertions (1Ala and 2Ala) in the neck region of the ISP subunit. These insertions, which on their own shift the equilibrium distribution of ISP-HD in the opposite direction (i.e. toward the Q(o) site), also act in this manner in the presence of G167P. Changes in the equilibrium distribution of ISP-HD in G167P lead to an increased propensity of cytochrome bc(1) to generate superoxide, which becomes evident when the concentration of quinone increases. This result corroborates the recently proposed model in which “semireverse” electron transfer back to the Q(o) site, occurring when ISP-HD is remote from the site, favors reactive oxygen species production. G167P suggests possible molecular effects of S151P (corresponding in sequence to G167P) identified as a mitochondrial disease-related mutation in human cytochrome b. These effects may be valid for other human mutations that change the equilibrium distribution of ISP-HD in a manner similar to G167P

Analiza ekspresji BCRP u pacjentek z rakiem piersi

Breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) is a xenobiotic half-transporter protein. It is a member of the ATPbinding cassette protein family and functions as an energy-dependent efflux pump. BCRP is involved in multidrug resistance. The study aimed at examining BCRP expression in breast cancers and at defining a relationship between activity of this protein and clinical course of the cancer. Materials and Methods: We analyzed the expression of BCRP in 101 stage II breast cancer patients. All the patients were diagnosed and treated at the Lower Silesia Oncology Centre (LSOC) between January 1993 and June 1994. After the treatment the patients remained under constant control at LSOC. Mean duration of the observation was 14.2 years (ranging between 9.1 and 16.5 years). Data related to relapse of the disease and deaths were obtained from medical documentation stored in LSOC. The immunohistochemical reactions were performed on paraffin sections of primary tumours, using monoclonal antibodies against BCRP. The intensity of immunohistochemical reactions with BCRP antibody was evaluated using the semi-quantitative IRS (ImmunoReactive Score) scale, which took into account the intensity of the colour reaction and percentage of positive cells. Results of the immunohistochemical reactions, pathological and of clinical observations were subjected to statistical analysis. Correlations between these factors and BCRP were analyzed using Spearman and Chi2 tests. In order to estimate the survival rate, we used Kaplan Meier statistics, log-rank tests and Cox proportional hazard regression. Results: In our analysis we observed a positive correlation between the expression of the BCRP protein and grade of tumour advancement (r=0.2 p=0.03). We found also a negative correlation between the expression of BCRP and the estrogen (r=0,24 p=0,02) and progesteron (r=0,28 p=0,02) receptors. In a univariate analysis a significantly shorter disease free survival (DFS) and disease specific survival (DSS) was noted in patients with metastases to the lymph nodes (p=0,003 and p=0,0006), over the age of 50 years old ((p=0,02 and p=0,04) and clearly statistically significant in patients with a high expression of BCRP (p=0,00044 and p=0,00005). Overall survival (OS) was shorter in patients over the age of 50 (p=0,01), with higher stage of the disease – IIB (p=0,025), with metastases to the lymph nodes (p=0,003) and also clearly statistically significant in patients with a high expression of BCRP (p=0.00004). A multivariate analysis allowed to reveal that only higher expression of BCRP and metastases to lymph nodes were typical for cases of DFS (p=0,0028 and p=0,00015), DSS (p=0,00052 and 0,000017) and OS (p=0,0018 and p=0,000007) time. Conclusions: We demonstrated that high BCRP expression level is associated with poor survival in early stage breast cancer patients.Cel pracy: Celem naszej pracy była ocena ekspresji białka BCRP w wycinkach pochodzących od pacjentek chorych na raka piersi i określenie jej związku z odległymi wynikami leczenia. Materiał i metody: Materiał do badań immunohistochemicznych pochodził od 101 pacjentek z rozpoznaniem raka piersi. Badania immunohistochemiczne przeprowadzono na skrawkach parafinowych, z użyciem monoklonalnych przeciwciał przeciwko BCRP. Uzyskane wyniki oraz dane kliniczne pacjentów poddano statystycznej analizie. Wyniki: W jedno i wieloczynnikowej analizie wyników wykazano, że wyższa ekspresja białka BCRP była związana z krótszym czasem przeżycia wolnego od wznowy (DFS), przeżycia specyficznego dla nowotworu (DSS) oraz przeżycia całkowitego (OS). Wnioski: U pacjentek z wczesną postacią raka piersi wysoka ekspresja białka BCRP związana jest z gorszym rokowaniem

Hydrogen bonding rearrangement by a mitochondrial disease mutation in cytochrome bc1 perturbs heme bH redox potential and spin state

Hemes are common elements of biological redox cofactor chains involved in rapid electron transfer. While the redox properties of hemes and the stability of the spin state are recognized as key determinants of their function, understanding the molecular basis of control of these properties is challenging. Here, benefiting from the effects of one mitochondrial disease-related point mutation in cytochrome b, we identify a dual role of hydrogen bonding (H-bond) to the propionate group of heme bH of cytochrome bc1, a common component of energy-conserving systems. We found that replacing conserved glycine with serine in the vicinity of heme bH caused stabilization of this bond, which not only increased the redox potential of the heme but also induced structural and energetic changes in interactions between Fe ion and axial histidine ligands. The latter led to a reversible spin conversion of the oxidized Fe from 1/2 to 5/2, an effect that potentially reduces the electron transfer rate between the heme and its redox partners. We thus propose that H-bond to the propionate group and heme-protein packing contribute to the fine-tuning of the redox potential of heme and maintaining its proper spin state. A subtle balance is needed between these two contributions: While increasing the H-bond stability raises the heme potential, the extent of increase must be limited to maintain the low spin and diamagnetic form of heme. This principle might apply to other native heme proteins and can be exploited in engineering of artificial hemecontaining protein maquettes.Peer reviewe

Odpowiedź na hormonoterapię III rzutu (fulwestrant) u pacjentki z rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu chemioterapii i inhibitorów aromatazy - opis przypadku

Hormonotherapy is an effective palliative treatment in patients with metastatic, hormone-dependent breastcancer, which improves the quality of life of these patients. Next line hormonotherapy is considered to bereasonable in the case of good efficacy of primary hormonal treatment. Clinical observations indicate thepotential benefit of returning to the hormonotherapy even if the first line fails. The paper presents a caseof a patient who has achieved long-term clinical response to therapy with fulvestrant, despite the failureof treatment with aromatase inhibitors.Hormonoterapia paliatywna jest skuteczną metodą leczenia chorych z hormonozależnym rakiem piersi z przerzutami, pozwalającą na utrzymanie dobrej jakości życia pacjentek. Leczenie hormonalne kolejnych linii uważa się za uzasadnione w przypadku dobrej skuteczności poprzednio prowadzonej hormonoterapii. Obserwacje kliniczne wskazują jednak, że może istnieć potencjalna korzyść z podejmowania prób powrotu do leków hormonalnych, o różnych mechanizmach działania nawet w odległych liniach leczenia, pomimo niepowodzenia w poprzednich rzutach. W pracy zaprezentowano przypadek pacjentki, u której uzyskano długotrwałą odpowiedź na leczenie fulwestrantem, pomimo braku skuteczności leczenia inhibitorami aromatazy