Meretojan taudista uutta tietoa kansallisen potilasrekisterin avulla

Tiedot Meretojan taudin eli suomalaisen perinnöllisen gelsoliiniamyloidoosin taudinkulusta ovat tähän saakka perustuneet suhteellisen pieniin potilassarjoihin. Uuden kansallisen FIN-GAR-potilasrekisterin avulla voidaan paremmin kartoittaa taudin oireita ja niiden yleisyyttä sekä sen luonnollista kulkua. Potilasrekisteriin on tähän mennessä kerätty tiedot 235 potilaasta, ja siihen toivotaan edelleen täydennystä. Rekisterin mukaan ensioireet alkavat yleensä silmistä. Taudin ensisijainen diagnostinen löydös on potilaalle tyypillisesti jo 20–30-vuotiaana kehittyvä sarveiskalvon verkkomainen rappeuma. Muut oireet ja löydökset kehittyvät suurin piirtein samanaikaisesti, mediaanien osuessa 50 ja 60 ikävuoden välille. Naisilla oireet kehittyvät keskimäärin aiemmin ja erityisesti silmäoireet ovat yleisempiä kuin miehillä. Rannekanavaoireyhtymä, sydämentahdistin ja munuaisensiirrot ovat rekisterin potilailla huomattavasti yleisempiä kuin normaaliväestössä. Näiden tarkkaa patologista yhteyttä Meretojan tautiin tutkitaan ­parhaillaan.Peer reviewe

Finnish gelsolin amyloidosis causes significant disease burden but does not affect survival: FIN-GAR phase II study

Abstract Background Hereditary gelsolin (AGel) amyloidosis is an autosomal dominantly inherited systemic amyloidosis that manifests with the characteristic triad of progressive ophthalmological, neurological and dermatological signs and symptoms. The National Finnish Gelsolin Amyloidosis Registry (FIN-GAR) was founded in 2013 to collect clinical data on patients with AGel amyloidosis, including altogether approximately one third of the Finnish patients. We aim to deepen knowledge on the disease burden and life span of the patients using data from the updated FIN-GAR registry. We sent an updated questionnaire concerning the symptoms and signs, symptomatic treatments and subjective perception on disease progression to 240 members of the Finnish Amyloidosis Association (SAMY). We analyzed the lifespan of 478 patients using the relative survival (RS) framework. Results The updated FIN-GAR registry includes 261 patients. Symptoms and signs corresponding to the classical triad of ophthalmological (dry eyes in 93%; corneal lattice amyloidosis in 89%), neurological (numbness, tingling and other paresthesias in 75%; facial paresis in 67%), and dermatological (drooping eyelids in 86%; cutis laxa in 84%) manifestations were highly prevalent. Cardiac arrhythmias were reported by 15% of the patients and 5% had a cardiac pacemaker installed. Proteinuria was reported by 13% and renal failure by 5% of the patients. A total of 65% of the patients had undergone a skin or soft tissue surgery, 26% carpal tunnel surgery and 24% at least unilateral cataract surgery. As regards life span, relative survival estimates exceeded 1 for males and females until the age group of 70–74 years, for which it was 0.96. Conclusions AGel amyloidosis causes a wide variety of ophthalmological, neurological, cutaneous, and oral symptoms that together with repeated surgeries cause a clinically significant disease burden. Severe renal and cardiac manifestations are rare as compared to other systemic amyloidoses, explaining in part the finding that AGel amyloidosis does not shorten the life span of the patients at least for the first 75 years

Common origin of the gelsolin gene variant in 62 Finnish AGel amyloidosis families

Finnish gelsolin amyloidosis (AGel amyloidosis) is an autosomal dominantly inherited systemic disorder with ophthalmologic, neurologic and dermatologic symptoms. Only the gelsolin (GSN) c.640G>A variant has been found in the Finnish patients thus far. The purpose of this study was to examine whether the Finnish patients have a common ancestor or whether multiple mutation events have occurred at c.640G, which is a known mutational hot spot. A total of 79 Finnish AGel amyloidosis families including 707 patients were first discovered by means of patient interviews, genealogic studies and civil and parish registers. From each family 1-2 index patients were chosen. Blood samples were available from 71 index patients representing 64 families. After quality control, SNP array genotype data were available from 68 patients from 62 nuclear families. All the index patients had the same c.640G>A variant (rs121909715). Genotyping was performed using the Illumina CoreExome SNP array. The homozygosity haplotype method was used to analyse shared haplotypes. Haplotype analysis identified a shared haplotype, common to all studied patients. This shared haplotype included 17 markers and was 361 kb in length (GRCh37 coordinates 9:124003326–124364349) and this level of haplotype sharing was found to occur highly unlikely by chance. This GSN haplotype ranked as the largest shared haplotype in the 68 patients in a genome-wide analysis of haplotype block lengths. These results provide strong evidence that although there is a known mutational hot spot at GSN c.640G, all of the studied 62 Finnish AGel amyloidosis families are genetically linked to a common ancestor.Peer reviewe

Jatkuvaa kehittymistä tukeva johdon itsearviointijärjestelmä

Management self-assessment has received increasing interest as a method for assessing management performance. Management self-assessment gives management teams the opportunity to review key business enablers and create proactive improvement actions. This is one way to support successful strategy implementation. The research question of the study is "How can management self-assessment be organised to support continuous improvement?" Answering the research question contributes to the existing literature on management self-assessment by building links between the different elements and outcomes of management self-assessment. The objectives of the study are - making an extensive literature survey on management self-assessment and selected topics related to management self-assessment, - clarifying the case organisation's requirements for a management self-assessment method and concerns related to the current method, and - giving recommendations for renewing the management self-assessment method in the case company and giving general recommendations for organising management self-assessment The literature study indicates that several factors influence the process and success of a management self-assessment exercise. When a suitable framework and approach are selected, the team has certain characteristics and capabilities, and the method deployment is decentralised, organisational learning may occur. A management self-assessment model is constructed based on these findings. The empirical study confirms the findings of the literature survey but suggests that management self-assessment supports better continuous improvement and organisational learning if the method and the action points are rigorously implemented and followed-up in the whole organisation throughout all its levels. Also, conducting management selfassessment should be made a yearly process. Aligning and integrating the method with other management processes strengthens its positive effect. Recommendations are given for further improving the management self-assessment practices in the case company and for an individual manager in the case company who has not so far implemented management self-assessment. Finally, the recommendations are generalised to apply to any company planning management self-assessment practices. Many of the given recommendations have already been implemented, which proves their applicability to the case company.Kiinnostus johdon itsearviointijärjestelmiä kohtaan suorituskyvyn mittarina on lisääntynyt. Itsearviointijärjestelmä luo johdolle mahdollisuuden tarkastella työskentelytapojaan ja tämän seurauksena muodostaa toimintaa parantavia, ennakoivia toimenpiteitä. Tämä on yksi tapa tukea strategian toteutumista. Tutkimus vastaa kysymykseen "Kuinka johdon itsearviointijärjestelmä voidaan järjestää tukemaan jatkuvaa kehittymistä?" Tutkimuskysymykseen vastaaminen lisää uusia näkökohtia olemassa olevaan kirjallisuuteen, koska linkkejä luodaan itsearviointijärjestelmän eri elementtien ja vaikutusten välille. Tutkimuksen tavoitteet ovat seuraavat: - laajan, johdon itsearviointijärjestelmiä käsittelevän kirjallisuuskatsauksen laatiminen, - kohdeorganisaation vaatimusten selvittäminen liittyen johdon itsearviointijärjestelmään, ja - suositusten antaminen kohdeorganisaatiolle johdon itsearviointijärjestelmää koskien sekä yleisten suositusten antaminen organisaatioille, jotka suunnittelevat itsearviointijärjestelmän luomista. Kirjallisuustutkimus osoittaa, että useat tekijät vaikuttavat johdon itsearvioinnin kulkuun ja tuloksiin. Organisaation on mahdollista oppia, jos on onnistuttu valitsemaan sopiva arvioinnin viitekehys ja arviointitapa, tiimillä on tarvittavat ominaisuudet ja taidot, ja itsearviointijärjestelmä on käytössä koko organisaatiossa. Kirjallisuustutkimuksen pohjalta luodaan johdon itsearviointimalli. Tutkimuksen empiirinen osa vahvistaa kirjallisuustutkimuksen löydökset, mutta osoittaa myös, että johdon itsearviointijärjestelmä johtaa varmemmin jatkuvaan kehittymiseen ja organisaation oppimiseen tiettyjen ehtojen täytyttyä. Itsearviointi ja siitä seuraavat toimenpiteet tulee toteuttaa johdonmukaisesti koko organisaatiossa ja kaikilla sen tasoilla. Itsearviointi suositellaan tehtäväksi säännöllisesti. Itsearviointijärjestelmän ja siihen liittyvien johtamisprosessien linjaaminen lisää arviointijärjestelmän positiivista vaikutusta. Tutkimuksessa annetaan suosituksia kolmelle eri kohderyhmälle. Ensinnäkin, suosituksia annetaan kohdeyrityksen johdon itsearviointijärjestelmän kehittämiseksi. Toiseksi, suosituksia annetaan sellaisille kohdeyrityksen johtajille, jotka eivät tähän mennessä ole toteuttaneet johdon itsearviointijärjestelmää tiimissään. Kolmanneksi, suositukset sovelletaan koskemaan muita yrityksiä, jotka suunnittelevat johdon itsearviointijärjestelmän toteuttamista. Osa kohdeyritykselle annetuista suosituksista on jo toteutettu, mikä osoittaa niiden sopivuuden yritykselle

AGel amyloidosis : Genetic background and natural history

Amyloidosis is a disease that results from systemic or localised deposition of amyloid fibrils in organs and tissues causing disruption to their normal function. Gelsolin (AGel) amyloidosis is a monogenic, autosomal dominantly inherited disorder that was described for the first time by the Finnish ophthalmologist Jouko Meretoja in 1969 (Meretoja, 1969). Most AGel amyloidosis patients have been reported in Finland. To date, four different gelsolin gene variants have been associated with amyloidosis, c.640G > A being the most common and the only so far reported mutation in Finland. The characteristic triad of progressive ophthalmological, neurological and dermatological manifestations is known to be frequent in AGel amyloidosis patients. The purpose of this study was to investigate and broaden the knowledge on the genetic background and natural course of AGel amyloidosis. Firstly, we aimed to identify Finnish AGel amyloidosis patients and families, and to create a national patient registry of Finnish AGel amyloidosis patients. Based on information from the patient registry, we wanted to describe and verify the characteristic natural course of AGel amyloidosis in a representative patient group. Through conducting a haplotype analysis, we aimed to answer the question of whether all the Finnish AGel amyloidosis patients share the same gelsolin gene variant associated haplotype and thus possibly have a common ancestor. We pursued investigating the severity and frequency of pathological inner organ, especially cardiac, involvement in AGel amyloidosis. A further goal of this study was to recognise the causes of death of AGel amyloidosis patients, compare them with those of the normal Finnish population, and increase understanding of the disease’s influence on patients’ lifespan. As part of this study, we founded and later updated the National Finnish Gelsolin Amyloidosis Patient Registry (FIN-GAR). In the first phase, a total of 227 AGel amyloidosis patients were included in the FIN-GAR registry, and five years later the registry was updated to include 261 patients, that is approximately 25-40% of all Finnish patients. Based on the FIN-GAR registry and genealogical study, we identified 62 Finnish AGel amyloidosis families and conducted a haplotype analysis. Further, we collected and systematically analysed autopsy reports and tissue samples of 25 deceased patients to better understand the inner organ involvement of the disease. Finally, we collected the death certificates of 272 deceased patients and investigated their causes of death. The life span of the patients was calculated both based on the data from the death certificates and utilising the relative-survival method. The study confirmed that the 62 studied Finnish AGel amyloidosis families share a gelsolin gene variant c.640G > A associated haplotype that is not otherwise common in the Finnish population, implicating that all the Finnish patients are likely to descend from a common ancestor. The natural course of AGel amyloidosis was fortified and it was shown that the prevalence of a variety of symptoms belonging to the characteristic triad of ophthalmological, dermatological and neurological symptoms is high. A significant portion of patients need repeated plastic surgery as symptomatic treatment, and the incidence of cataract and carpal tunnel syndrome operations is high. Amyloid deposits in the myocardium and cardiac blood vessels are common in middle-aged and elderly patients, possibly leading to clinical cardiac manifestations. As it is a systemic disease, amyloid deposits are also frequently found in the kidneys, lungs, thyroid gland, liver, spleen and pancreas. AGel amyloidosis was demonstrated to be the underlying cause of death in 20% of the patients, underlining the severity of the disease. Renal diseases may prove lethal, even in heterozygotes, even though renal manifestations are usually mild. Interestingly, for an unknown reason, malignancies were significantly less common as causes of death in AGel amyloidosis patients than in the general Finnish population. Even though the disease burden, visible in the high prevalence of diverse symptoms and high number of operations, is significant, the life span is comparable with that of the normal population, and patients do not seem to retire earlier than the general populationAmyloidoosit ovat sairauksia, jotka johtuvat amyloidoosisäikeiden systeemisestä tai paikallisesta kertymisestä eri elimiin ja kudoksiin, mikä aiheuttaa haittaa näiden normaalille toiminnalle. Gelsoliiniamyloidoosi (AGel-amyloidoosi) on yhden geenin mutaation aiheuttama, autosomalisesti vallitsevasti periytyvä sairaus, jonka kuvasi ensimmäisenä suomalainen silmälääkäri Jouko Meretoja vuonna 1969 (Meretoja, 1969). Suurin osa raportoiduista gelsoliiniamyloidoosipotilaista asuu Suomessa. Tähän mennessä neljän eri gelsoliinigeenissä tapahtuneen mutaation on todettu aiheuttavan amyloidoosisairauden. Tunnetuista mutaatioista c.640G > A on yleisin, ja mutaatioista toistaiseksi ainoa Suomessa todettu. Gelsoliiniamyloidoosin tyypillisiä ilmenemismuotoja ovat etenevät silmien, ihon ja hermoston oireet. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli laajentaa gelsoliiniamyloidoosin geneettistä taustaa ja luonnollista kulkua koskevaa tietämystä. Tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena oli tunnistaa suomalaisia gelsoliiniamyloidoosipotilaita ja -sukuja ja perustaa kansallinen potilasrekisteri. Perustuen potilasrekisteristä saatuihin tietoihin tavoitteena oli kuvailla gelsoliiniamyloidoosin luonnollinen kulku edustavassa potilasjoukossa. Teimme haplotyyppianalyysin sen selvittämiseksi, onko kaikilla tunnistetuilla suomalaispotilailla yhteinen gelsoliinigeenimutaatioon yhdistyvä haplotyyppi ja siten todennäköisesti yhteinen esi-isä. Lisäksi tavoitteenamme oli selvittää, kuinka merkittäviä ja yleisiä patologiset amyloidoosikertymät ovat potilaiden sisäelimissä, erityisesti sydämessä. Työn viidentenä tavoitteena oli selvittää suomalaisten gelsoliiniamyloidoosipotilaiden kuolinsyyt ja verrata niitä muun väestön kuolinsyihin sekä selvittää sairauden vaikutus potilaiden elinikään. Osana tätä tutkimusta perustimme kansallisen potilasrekisterin (FIN-GAR). Ensimmäisessä vaiheessa 227 potilaan tiedot tallennettiin rekisteriin, ja viisi vuotta myöhemmin tehdyn päivityksen yhteydessä rekisterin jäsenmäärä kasvoi 261 potilaaseen, mikä kattaa noin 25-40 % kaikista suomalaisista potilaista. Rekisterin ja sukututkimuksen perusteella tunnistimme 62 suomalaista gelsoliiniamyloidoosiperhettä ja suoritimme haplotyyppianalyysin. Keräsimme ja analysoimme 25 potilaan ruumiinavauskertomukset ja ruumiinavauksissa otetut kudosnäytteet saadaksemme paremman käsityksen sairauden sisäelimiin aiheuttamista muutoksista. Lisäksi keräsimme 272 edesmenneen potilaan kuolintodistukset potilaiden kuolinsyiden selvittämiseksi. Potilaiden elinikä laskettiin sekä kuolintodistuksista saatujen tietojen perusteella että käyttäen relative survival -menetelmää. Tutkimus osoitti, että 62 tunnistetulla gelsoliiniamyloidoosia sairastavalla suomalaissuvulla on yhteinen gelsoliinigeenin mutaatioon c.640G > A yhdistyvä haplotyyppi. Kyseinen haplotyyppi ei ole yleinen muussa suomalaisväestössä, mikä viittaa siihen, että kaikilla suomalaispotilailla on todennäköisesti yhteinen esi-isä. Tutkimus vahvisti kokonaiskuvan sairauden luonnollisesta kulusta ja osoitti, että moninaiset silmiin, ihoon ja hermostoon liittyvät oireet ovat hyvin yleisiä. Merkittävä osa potilaista tarvitsee oireen mukaiseksi hoidoksi toistettuja plastiikkakirurgisia toimenpiteitä. Näiden lisäksi kaihi- ja rannekanavaoireyhtymäleikkausten esiintyvyys on suurta. Amyloidia kertyy keski-ikäisillä ja iäkkäillä potilailla sydänlihakseen ja sydämen verisuoniin, mikä voi johtaa kliinisesti merkittävien sydänoireiden kehittymiseen. Kyseessä on systeemisairaus, ja amyloidikertymiä on sydämen lisäksi myös munuaisissa, keuhkoissa, kilpirauhasessa, maksassa, pernassa ja haimassa. Potilaista 20 %:lla kuolinsyynä on gelsoliiniamyloidoosi, mikä osoittaa kyseessä olevan vakavan sairauden. Munuaisten ongelmat voivat olla kuolemaan johtavia myös heterotsygooteilla potilailla, vaikka heillä munuaisoireet ovat tavallisesti lieviä. Toistaiseksi tuntemattomasta syystä syöpätaudit kuolinsyynä olivat harvinaisempia gelsoliiniamyloidoosipotilailla kuin muulla väestöllä. Vaikka potilaat kärsivätkin merkittävästä tautitaakasta, joka ilmenee yleisinä monien elinjärjestelmien oireina ja toistuvina leikkauksina, potilaat eivät eläköidy tai kuole muuta väestöä varhaisemmin

Natural course of Finnish gelsolin amyloidosis

Background: Finnish type of hereditary gelsolin amyloidosis (FGA) is one of the most common diseases of Finnish disease heritage. Existing FGA knowledge is based only on smaller patient series, so our aim was to elucidate the natural course of the disease in a comprehensive sample of patients and to build up a national FGA patient registry. Methods: An inquiry about the known and suspected signs of FGA, sent to the members of Finnish Amyloidosis Association, telephone contacts and hospital records were utilised to create the registry. Results: A total of 227 patients were entered to the database. The first symptom was ophthalmological for 167 patients (73.6%) at the mean age of 39 years. Corneal lattice dystrophy (CLD) was reported at the mean age of 43 years. Impaired vision, polyneuropathy, facial nerve paresis and cutis laxa appeared on average between 52 and 57 years. Carpaltunnel syndrome (CTS) was reported by 86 patients (37.9%). Nine patients (4.0%) had a pacemaker and 12 (6.1%) had cardiomyopathy. Conclusions: The first symptom was ophthalmological in most cases. Except for CLD, no prominent difference in the age of appearance was found between the major symptoms. CTS, cardiac pacemakers and cardiomyopathy were remarkably more common compared to the general population

Finnish gelsolin amyloidosis causes significant disease burden but does not affect survival : FIN-GAR phase II study

Background Hereditary gelsolin (AGel) amyloidosis is an autosomal dominantly inherited systemic amyloidosis that manifests with the characteristic triad of progressive ophthalmological, neurological and dermatological signs and symptoms. The National Finnish Gelsolin Amyloidosis Registry (FIN-GAR) was founded in 2013 to collect clinical data on patients with AGel amyloidosis, including altogether approximately one third of the Finnish patients. We aim to deepen knowledge on the disease burden and life span of the patients using data from the updated FIN-GAR registry. We sent an updated questionnaire concerning the symptoms and signs, symptomatic treatments and subjective perception on disease progression to 240 members of the Finnish Amyloidosis Association (SAMY). We analyzed the lifespan of 478 patients using the relative survival (RS) framework. Results The updated FIN-GAR registry includes 261 patients. Symptoms and signs corresponding to the classical triad of ophthalmological (dry eyes in 93%; corneal lattice amyloidosis in 89%), neurological (numbness, tingling and other paresthesias in 75%; facial paresis in 67%), and dermatological (drooping eyelids in 86%; cutis laxa in 84%) manifestations were highly prevalent. Cardiac arrhythmias were reported by 15% of the patients and 5% had a cardiac pacemaker installed. Proteinuria was reported by 13% and renal failure by 5% of the patients. A total of 65% of the patients had undergone a skin or soft tissue surgery, 26% carpal tunnel surgery and 24% at least unilateral cataract surgery. As regards life span, relative survival estimates exceeded 1 for males and females until the age group of 70-74 years, for which it was 0.96. Conclusions AGel amyloidosis causes a wide variety of ophthalmological, neurological, cutaneous, and oral symptoms that together with repeated surgeries cause a clinically significant disease burden. Severe renal and cardiac manifestations are rare as compared to other systemic amyloidoses, explaining in part the finding that AGel amyloidosis does not shorten the life span of the patients at least for the first 75 years.Peer reviewe

Causes of death and life span in Finnish gelsolin amyloidosis

Background: Finnish type of hereditary gelsolin amyloidosis (AGel amyloidosis) is an autosomal dominant disorder. Until recently, there has only been little knowledge of fatal complications of the disease and its possible impact on the patients' life span. Methods: We identified 272 deceased patients based on patient interviews and genealogical data. After collecting their death certificates we recorded the patients' underlying and immediate causes of death (CoD) and life span and compared them to the general Finnish population. We then calculated proportional mortality ratios (PMR), standardised for age and sex, for the CoDs. Results: The underlying CoD in 20% of the patients was AGel amyloidosis (PMR=114.2; 95% CI 85.6-149.4). The frequency of fatal cancers (10%) was significantly diminished (PMR=0.47; 95% CI 0.31-0.69). Renal complications were overrepresented as the immediate CoD in female patients (PMR=2.82 95% CI 1.13-5.81). The mean life span for male patients was 73.9 years (95% CI 72.0-75.6) and 78.0 years for female patients (95% CI 76.4-79.5) compared to 72.1 and 80.1 years for the general population. Conclusions: Our results suggest that the disease increases the risk for fatal renal complications, but does not substantially shorten the life span, possibly due to the significantly lower frequency of fatal cancers

GELS_FIN_GAR_ILLUMINA.zip

Genotyping of Finnish gelsolin amyloidosis families using an Illumina CoreExome SNP array. Included are full genotypes from all markers inside founder haplotype area overlapping the disease variant site plus a flanking megabase on both sides. Data is in plink format, applicable for haplotype analysis