The Association of Time to Organ Procurement on Short- and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation

Background and objectives Transplant centers in Europe aim to minimize the time from brain death to organ procurement (procurement delay), but evidence to justify this is scarce. In the United States, procurement times are significantly longer. Our objective was to analyze how procurement delay associates with kidney allograft outcomes. Design, setting, participants, & measurements Kidney transplantations from brain-dead donors were retrospectively analyzed from the Finnish Kidney Transplant Registry and the Scientific Registry of Transplant Recipients in the United States. Multivariable models were adjusted with donor and recipient characteristics, and the relationship between procurement delay and outcomes was modeled with cubic spline functions. Results In total, 2388 and 101,474 kidney transplantations in Finland and the United States were included, respectively. The median procurement delay was 9.8 hours (interquartile range, 7.8-12.4) in Finland and 34.8 hours (interquartile range, 26.3-46.3) in the United States. A nonlinear association was observed between procurement delay and the risk of delayed graft function, with highest risk seen in short and very long procurement delays. In multivariable models, the lowest risk of delayed graft function was associated with procurement delay between 20 and 50 hours. In multivariable models, longer procurement delay was linearly associated with lower risk of graft loss (hazard ratio, 0.90/1 h longer; 95% confidence interval, 0.88 to 0.92; P Conclusions Longer procurement delay was associated with noninferior or even better kidney allograft outcomes.Peer reviewe

Timing of Organ Procurement From Brain-Dead Donors Associates With Short- and Long-Term Outcomes After Liver Transplantation

Brain death-induced cytokine storm is thought to harm transplantable organs. However, longer procurement times have been associated with non-inferior or better outcomes in kidney, heart, and lung transplants, while optimal procurement time for liver allografts is unknown. Our aim was to analyze the association of time interval from brain death to organ procurement with liver allograft outcomes in two nationwide cohorts. The association of procurement interval with graft survival and short-term complications was analysed in multivariable models. Altogether 643 and 58,017 orthotopic liver transplantations from brain-dead donors were included from Finland between June 2004 and December 2017 and the US between January 2008 and August 2018, respectively. Median time from brain death to organ procurement was 10.5 h in Finland and 34.6 h in the US. Longer interval associated with better graft survival (non-linearly, p = 0.016) and less acute rejections (OR 0.935 95% CI 0.894-0.978) in the US cohort, and better early allograft function (p = 0.005; Beta -0.048 95% CI -0.085 -(-0.011)) in the Finnish cohort, in multivariable models adjusted with Donor Risk Index, recipient age, Model for End-Stage Liver Disease and indication for transplantation. Progressive liver injury after brain death is unlikely. Rushing to recover seems unnecessary; rest and repair might prove beneficial.Peer reviewe

Characteristics of Delayed Graft Function and Long-Term Outcomes After Kidney Transplantation From Brain-Dead Donors: A Single-Center and Multicenter Registry-Based Retrospective Study

Delayed graft function (DGF) after kidney transplantation is common and associated with worse graft outcomes. However, little is known about factors affecting graft survival post-DGF. We studied the association of cold ischemia time (CIT) and Kidney Donor Profile Index (KDPI) with the long-term outcomes of deceased brain-dead donor kidneys with and without DGF. Data from Finland (n = 2,637) and from the US Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) registry (n = 61,405) was used. The association of KDPI and CIT with the graft survival of kidneys with or without DGF was studied using multivariable models. 849 (32%) kidneys had DGF in the Finnish cohort. DGF and KDPI were independent risk factors for graft loss, [HR 1.32 (95% CI 1.14–1.53), p < 0.001, and HR 1.01 per one point (95% CI 1.01–1.01), p < 0.001, respectively], but CIT was not, [HR 1.00 per CIT hour (95% CI 0.99–1.02), p = 0.84]. The association of DGF remained similar regardless of CIT and KDPI. The US cohort had similar results, but the association of DGF was stronger with higher KDPI. In conclusion, DGF and KDPI, but not CIT, are independently associated with graft survival. The association of DGF with worse graft survival is consistent across different CITs but stronger among marginal donors

Characteristics of organ donors and logistics of organ procurement for short- and long-term outcomes in abdominal organ transplantation

Organ transplantation is a medical procedure in which a patient’s dysfunctional organ is replaced with a graft that is usually received from an organ donor. Solid- organ transplantation is the best treatment option especially in end-stage kidney and liver failure. Pancreas transplantation, on the other hand, is the only curative treatment for Type I diabetes. To this day, most organs are gifted from brain-dead donors. These donors suffer from a brain death-derived release of inflammatory mediators and sympathetic nervous system hyperactivation, called the cytokine and autonomic storm. These reactions are thought to harm transplantable organs. Although the management of a brain-dead donor has been nearly perfected, limitations remain in our knowledge of the features of the donor and the timing of organ procurement. Therefore, no consensus exists on the ideal organ procurement time, and currently, logistics drive the timetables of organ procurement and transplantation. The most significant restrictive factor in organ transplantation is the deficiency of organ donors. Hence, clinicians need to consider using transplants from older and more frail donors. The transplanted organ should nevertheless be relatively healthy to provide a treatment instead of an additional burden for the patient. Donor age and medical conditions currently guide acceptance for transplantation. These characteristics have been used to develop risk scores to predict the graft prognosis, but unfortunately, these have proven to be inaccurate in predicting graft loss. This research investigated how the time between brain death and organ procurement (procurement interval) associates with the outcomes of kidney, liver, and pancreas transplants. It also examined the extent of the brain-dead donor’s impact on kidney transplant loss in the early post-transplantation period. A risk measure of brain-dead donor age and disease, the Kidney Donor Profile Index (KDPI), was utilized as a determinant of the kidney graft quality. The study cohorts consisted of kidney, liver, and pancreas transplant registries from the US and Finland. Associations of donor-related factors with transplant outcomes, such as graft survival, patients’ death, acute rejections, and delayed function, were evaluated by means of multivariable models. The analyses were adjusted for confounding factors. In the first study of kidney transplants, multivariable models showed that in both cohorts, longer intervals were associated with improved graft survival. The probability of delayed graft function dove to the lowest point at 20 to 50 hours of the procurement interval, implying a sweet spot for kidney procurement at approximately 1-2 days after brain death. The procurement interval was uncorrelated with acute rejection rates, which was analyzable for the Finnish cohort only. The second study of liver transplants revealed a longer procurement interval after brain death to associate with enhanced graft survival up to 50 hours. However, this association was not evident in the Finnish cohort with relatively short intervals. Longer procurement intervals in either cohort were not associated with short-term outcomes, such as intrahepatic biliary strictures, acute rejections, or recipient kidney injuries. The association between the procurement interval and short-term liver function, measured with the Model for Early Allograft Function score, improved with a longer interval. The ideal timing for liver procurement seems to follow brain death after 50 hours. The third study showed that pancreas transplants, commonly derived from ideal organ donors, also benefited from longer procurement intervals. This was observed as longer graft survival and less acute rejections with no apparent upper limit of procurement interval. The fourth study focused on evaluating the deceased donor’s impact on the risk of early kidney graft loss. Losing a kidney transplant shortly after transplantation is catastrophic, and most often results from bleeding, graft thrombosis, or rejection. A recipient for a kidney transplant is chosen so that tissue compatibility and graft survival are optimized. Thus, the healthiest kidneys are often allocated to the youngest and the frailest kidneys to the oldest recipients. The selection of the recipient for the kidney transplant is therefore not random. This study attempted to remove the selection bias of non-random donor-recipient pairing and statistically weighted transplantations with propensity scoring methods to scourge out the inherent association of graft quality with early kidney graft loss. After weighting, the association between graft quality and early kidney graft loss remained relatively unchanged. In all patient groups, kidney graft loss and death in the early post-transplantation period were rare, but fragility of the graft significantly increased the risk of these complications. Based on the findings of this thesis, all abdominal organ transplants were unharmed from longer procurement intervals. On the contrary, the results of Studies I through III strongly pointed to improved outcomes with delayed procurements. Therefore, organ procurement can be safely delayed and might even be encouraged in many situations where hospital logistics allow. To optimize the vital functions of the donor and repair possible organ damage, the recommended time for organ procurement appears to be around two days after brain death. Furthermore, the risk of early kidney graft loss increases with unideal grafts, but losing a graft within a year after transplantation is still relatively rare.Elinsiirto on lääketieteellinen toimenpide, jossa potilaan toimimaton elin korvataan yleensä elinluovuttajalta saadulla siirteellä. Elinsiirto on paras hoitomuoto erityisesti munuaisen ja maksan loppuvaiheen vajaatoiminnassa. Haimansiirto taas on ainoa parantava hoito tyypin I diabetekseen. Nykypäivänä suurin osa elinsiirroissa käytetyistä elimistä saadaan aivokuolleilta luovuttajilta. Nämä luovuttajat kärsivät aivokuolemaan liittyvästä tulehdusvälittäjäaineiden vapautumisesta ja sympaattisen hermoston yliaktiivisuudesta, niin sanotusta sytokiini-, sekä autonomisesta myrskystä. Näiden reaktioiden uskotaan vahingoittavan siirrettäviä elimiä. Vaikka aivokuolleiden luovuttajien hoitoa on hiottu, tietämyksessämme elinluovuttajan ominaisuuksien ja elinirrotuksen ajoituksen vaikutuksesta siirteiden toiminnalle on edelleen puutteita. Siksi optimaalisesta elinten irrotusajankohdasta ei ole päästy yksimielisyyteen ja tällä hetkellä logistiikka ohjaa elinirrotuksien, ja - siirtojen aikatauluja. Merkittävin rajoittava tekijä elinsiirtojen toteutumiselle on luovuttajien vähäinen määrä, ja näin ollen kliinikot joutuvat harkitsemaan elimien käyttämistä sellaisilta luovuttajilta, jotka ovat vanhoja ja hauraita. Siirrettävän elimen tulee kuitenkin olla terve, jotta se tarjoaisi potilaalle parannuksen eikä lisätaakkaa. Luovuttajan ikä ja terveydentila ohjaavat elinluovuttajaksi hyväksymistä. Näihin ominaisuuksiin perustuvat ja päätöksentekoa tukemaan kehitetyt riskipistelaskurit ovat kuitenkin osoittautuneet epätarkoiksi elinsiirteen toiminnan ennustamisessa. Tässä tutkimuksessa selvitettiin, miten aivokuoleman ja elinirrotuksen välinen aika (elinirrotusviive) vaikuttaa munuais-, maksa- ja haimansiirtojen tuloksiin. Lisäksi tutkittiin, kuinka suuri merkitys aivokuolleella luovuttajalla on munuaisensiirron varhaisen vaiheen menetyksiin. Aivokuolleen luovuttajan iän ja sairauden riskipisteytyksenä toimi Kidney Donor Profile Index (KDPI), jota hyödynnetään munuaissiirteen laadun määrittävänä tekijänä. Tutkimuskohortit koostuivat munuais-, maksa- ja haimansiirtojen rekistereistä Yhdysvalloista ja Suomesta. Luovuttajan ominaisuuksien yhteyttä elinsiirteiden tuloksiin, kuten siirteen eloonjäämiseen, potilaiden kuolemaan, akuutteihin hylkimisreaktioihin ja viivästyneeseen toimintaan, arvioitiin monimuuttujamallien avulla. Analyysit mukautettiin ottamaan huomioon sekoittavat tekijät. Ensimmäisessä munuaissiirtoja koskevassa tutkimuksessa monimuuttujamallit osoittivat molemmissa kohorteissa pidemmän elinirrotusviiveen olevan yhteydessä parempaan siirteen eloonjäämiseen. Munuaissiirteen viivästyneen toiminnan todennäköisyys oli alhaisimmillaan 20 ja 50 tunnin irrotusviiveen välillä, mikä viittaa ihanteellisen munuaisen irrotusajan olevan noin 1–2 päivää aivokuoleman jälkeen. Elinirrotusviive ei korreloinut akuuttien hyljintäreaktioiden määrään, mikä tosin oli analysoitavissa vain suomalaisen kohortin osalta. Toisessa maksansiirtoja koskevassa tutkimuksessa kävi ilmi, että pidempi elinirrotusviive aivokuoleman jälkeen oli yhteydessä maksasiirteen elinajanodotteen paranemiseen 50 tuntiin asti. Tämä yhteys ei ollut ilmeinen Suomen kohortissa, jossa elinirrotusviiveet olivat suhteellisen lyhyitä. Elinirrotusviive ei assosioitunut kummassakaan kohortissa lyhyen aikavälin tuloksiin, eli maksansiirteen maksansisäisiin sappitieahtaumiin, hyljintäreaktioihin, tai siirteensaajan munuaisvaurioihin. Irrotusviiveen ja maksan lyhyen aikavälin toiminnan välinen assosiaatio, jota mitattiin Model for Early Allograft Function-pisteytyksellä, parani pidemmän irrotusviiveen myötä. Maksasiirteille edullisin irrotusleikkauksen ajankohta vaikuttaa olevan 50 tuntia aivokuoleman jälkeen. Kolmas tutkimus osoitti, että pääasiassa ihanteellisilta elinluovuttajilta saadut haimasiirteet hyötyivät myös pidemmistä irrotusviiveistä. Tämä näkyi pidempänä haimasiirteen elinajanodotteena ja vähäisempinä akuutteina hyljintäreaktioina ilman ylärajaa irrotusviiveen kasvaessa. Neljäs tutkimus arvioi kuolleen elinluovuttajan merkitystä varhaiselle munuaissiirteen menetyksen riskille. Munuaissiirteen menettäminen pian siirron jälkeen on katastrofaalista, ja se johtuu useimmiten verenvuodosta, verihyytymän muodostumisesta siirteen suoniin tai hylkimisreaktiosta. Munuaissiirron vastaanottaja valitaan niin, että kudosyhteensopivuus ja siirteen eloonjääminen optimoidaan. Näin ollen terveimmät munuaiset osoitetaan usein nuorimmille ja hauraimmat munuaiset vanhimmille vastaanottajille. Vastaanottajan valikoituminen elinluovuttajan siirteelle ei ole siis sattumanvaraista. Tutkimuksessa pyrittiin poistamaan tämä valikoitumisharha painottamalla munuaissiirrot tilastollisesti propensity scoring -menetelmillä, jotta saadaan esille vain KDPI:llä mitatun siirteen laadun ja munuaisensiirron lyhyen aikavälin tulosten välinen yhteys. Painotetuissa analyyseissä siirteen laadun ja varhaisen munuaissiirteen menetyksen välinen yhteys pysyi suhteellisen muuttumattomana. Kaikissa potilasryhmissä siirteen menetys ja potilaan kuolema varhaisessa vaiheessa elinsiirron jälkeen olivat harvinaisia, mutta siirteen hauraus lisäsi merkittävästi näiden komplikaatioiden riskiä. Tämän väitöskirjan löydösten perusteella mikään vatsaelinsiirre ei kärsinyt pidemmästä elinirrotusviiveestä. Päinvastoin, tutkimusten I-III tulokset viittaavat vahvasti parempiin siirteiden tuloksiin ja ennusteisiin elinirrotuksen viivästämisen jälkeen. Elinirrotusta voidaan siis turvallisesti lykätä, ja siihen voidaan jopa kannustaa, jos muuten sairaalan toiminta sen sallii. Aivokuoleman jälkeisen luovuttajan elintoimintojen optimoinnin ja elinvaurioiden korjaantumisen vuoksi suositeltava elinirrotusaika vaikuttaa olevan noin kaksi vuorokautta aivokuolemasta. Lisäksi voidaan todeta, että munuaissiirteen varhaisen menettämisen riski kasvaa siirteen laadun heikentyessä, mutta siirteen menettäminen vuoden kuluessa siirrosta on silti suhteellisen harvinaista

Association of Procurement Time With Pancreas Transplant Outcomes in Brain-Dead Donors

Peer reviewe

Erilaisten glomerulussuodoksen estimaattien kyky ennustaa loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa maksansiirron jälkeen

Tutkimuksen tarkoitus. Munuaisten vajaatoiminta on tavallinen komplikaatio maksansiirron jälkeen, mutta postoperatiivista loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa on nykyisellään vaikeaa ennustaa. Osa potilaista voivat hyötyä samanaikaisesta maksa-munuaissiirteestä. Tutkimuksen tavoite oli arvioida loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan riskiä maksansiirron jälkeen sekä erilaisten glomerulussuodoksen estimaattien (eGFR) ennustuskykyä loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan riskin suhteen. Aineisto ja menetelmät. Tutkimukseen sisällytettiin kaikki Suomessa maksansiirron vuosina 2006–2020 saaneet aikuiset potilaat. Lisäksi erikseen analysoitiin samanaikaisen maksa-munuaissiirteen saaneet potilaat sekä potilaat, jotka olivat dialyysihoidossa ennen maksansiirtoa. Määritimme potilaiden estimoidun glomerulussuodosnopeuden ennen maksansiirtoa käyttämällä viittä (5) erilaista eGFR-yhtälöä, joiden ennustuskykyä arvioimme Kaplan-Meierin estimaattien perusteella. Tulokset. Vuoden sisällä maksansiirrosta 556 potilaasta loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan sairastui 7 potilasta, ja seuranta-aikana (mediaani 5,0 vuotta, IQR 2,0-8,5 vuotta) yhteensä 20 potilasta. Vuoden kuluessa sairastuneista 7 potilaasta kuudella oli merkittäviä perioperatiivisia komplikaatioita. Tarkastelluista eGFR-yhtälöistä The GFR assessment in liver disease model eli GRAIL-yhtälö (AUC 0,71) sekä The Royal Free Hospital cirrhosis GFR equation eli RFH-yhtälö (AUC 0,70) ennustivat parhaiten loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa vuoden kuluessa maksansiirrosta. Riippuen sovelletusta eGFR-yhtälöstä, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus vuoden sisään maksansiirrosta vaihteli välillä 3,4–16,7 % potilailla, joilla preoperatiivinen eGFR oli alle 30 ml/min, 0,5-3,1 % kun eGFR oli 30-60 ml/min sekä 0,6-1,2 % kun eGFR oli 60 ml/min tai enemmän. Johtopäätökset. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta vuoden sisällä maksansiirrosta oli harvinaista jopa potilailla, joilla oli vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta ennen maksansiirtoa, ja äärimmäisen harvinaista potilailla, jotka eivät kärsineet merkittävistä perioperatiivisista komplikaatioista. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa ei pystytty luotettavasti ennustamaan maksansiirtoa edeltävien glomerulussuodoksen estimaattien perusteella. Ehdotamme tutkimusaineistomme perusteella muutosta hoitosuosituksiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden osalta, joiden kohdalla harkitaan samanaikaista maksa-munuaissiirrettä

Preoperative risk assessment of early kidney graft loss

Background. A large proportion of potential organ donors are not utilized for kidney transplantation out of risk of early allograft loss because of donor-related characteristics. These can be summarized using kidney donor profile index (KDPI). Because KDPI affects the choice of the recipient, the predictive ability of KDPI is tied to recipient attributes. These have been questioned to explain most of the predictive ability of KDPI. This study aims to quantify the effect of the donor on early graft loss (EGL) by accounting for nonrandom allocation. Methods. This study included patients undergoing kidney transplantation from deceased donors between 2014 and 2020 from the Scientific Registry of Transplantation Recipients. EGL, defined as a return to dialysis or retransplantation during the first posttransplant year, was the primary endpoint. Nonrandom allocation and donor–recipient matching by KDPI necessitated the use of inverse probability treatment weighting, which served to assess the effect of KDPI and mitigate selection bias in a weighted Cox regression model. Results. The study comprised 89290 transplantations in 88720 individual patients. Inverse probability treatment weighting resulted in a good balance of recipient covariates across values of continuous KDPI. Weighted analysis showed KDPI to be a significant predictor for short-term outcomes. A comparable (in terms of age, time on dialysis, previous transplants, gender, diabetes status, computed panel-reactive antibodies, and HLA mismatches) average recipient, receiving a kidney from a donor with KDPI 40–60 had a 3.5% risk of EGL increased to a risk of 7.5% if received a kidney from a KDPI >95 donor (hazard ratio, 2.3; 95% confidence interval, 1.9-2.7). However, for all-cause survival KDPI was less influential. Conclusions. The predictive ability of KDPI does not stem from recipient confounding alone. In this large sample-sized study, modeling methods accounting for nonindependence of recipient selection verify graft quality to effectively predict short-term transplantation outcomes.Peer reviewe

Risk and prediction of kidney failure early after liver transplantation

Kidney disease is common after liver transplantation (LT), but postoperative kidney failure is difficult to predict. Current guidelines recommend simultaneous liver-kidney transplantation (SLKT) in patients with pre-LT estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30–40 mL/min, which might be too liberal. The aim of this study was to evaluate the risk of kidney failure after LT. We also assessed the predictive ability of pretransplantation eGFR using various equations. This single-center study included patients undergoing primary LT 2006–2020. Patients undergoing simultaneous liver-kidney transplantations or on dialysis before LT were analysed separately. We calculated 5 different eGFR equations measured just before LT and assessed their predictive ability using Kaplan-Meier cumulative incidence estimates. Among 556 LT patients with a median follow-up of 5.0 years (IQR 2.0–8.5), 20 developed kidney failure during follow-up, 7 of them within 1-year post LT. Six of these 7 suffered from major perioperative complications. Depending on the eGFR equation used, the incidence of kidney failure within 1-year was 3.9–6.7% at pre-LT eGFR-values 60 mL/min. Kidney failure within 1-year post-LT could not be reliably predicted by pre-LT eGFR. However, kidney failure was uncommon even in patients with severely reduced pre-LT glomerular filtration rate (eGFR <30 mL/min), and extremely rare in patients unaffected by major perioperative complications. Our data prompts further consideration regarding the guidelines for SLKT in patients with a reduced preoperative eGFR.</p

Preoperative Risk Assessment of Early Kidney Graft Loss

Background. A large proportion of potential organ donors are not utilized for kidney transplantation out of risk of early allograft loss because of donor-related characteristics. These can be summarized using kidney donor profile index (KDPI). Because KDPI affects the choice of the recipient, the predictive ability of KDPI is tied to recipient attributes. These have been questioned to explain most of the predictive ability of KDPI. This study aims to quantify the effect of the donor on early graft loss (EGL) by accounting for nonrandom allocation. Methods. This study included patients undergoing kidney transplantation from deceased donors between 2014 and 2020 from the Scientific Registry of Transplantation Recipients. EGL, defined as a return to dialysis or retransplantation during the first posttransplant year, was the primary endpoint. Nonrandom allocation and donor–recipient matching by KDPI necessitated the use of inverse probability treatment weighting, which served to assess the effect of KDPI and mitigate selection bias in a weighted Cox regression model. Results. The study comprised 89 290 transplantations in 88 720 individual patients. Inverse probability treatment weighting resulted in a good balance of recipient covariates across values of continuous KDPI. Weighted analysis showed KDPI to be a significant predictor for short-term outcomes. A comparable (in terms of age, time on dialysis, previous transplants, gender, diabetes status, computed panel-reactive antibodies, and HLA mismatches) average recipient, receiving a kidney from a donor with KDPI 40–60 had a 3.5% risk of EGL increased to a risk of 7.5% if received a kidney from a KDPI >95 donor (hazard ratio, 2.3; 95% confidence interval, 1.9-2.7). However, for all-cause survival KDPI was less influential. Conclusions. The predictive ability of KDPI does not stem from recipient confounding alone. In this large sample-sized study, modeling methods accounting for nonindependence of recipient selection verify graft quality to effectively predict short-term transplantation outcomes