Modern features of internet communications in the supply chain management sector in various countries of the world

The article is devoted to the problems of information and communication problems and the potential of activity of supply chain management in them. The relationship between the level of increasing the democratization of socio-economic processes and the dialogue between members of the government and society has been reveale

Активация аутофагии в клетках рака молочной железы in vitro после воздействия ингибиторами PI3K/AKT/mTOR

Introduction. Current chemotherapy of breast cancer has a wide range of disadvantages, in particular, the development of therapy-related infections and hormonal imbalance. Combination of main cytostatic with glucocorticoids allows to broaden its therapeutic interval and to decrease the total toxicity of the treatment. However, long-term treatment with glucocorticoids leads to the development of severe side effects via activation of multiple molecular mechanisms. Thus, glucocorticoids activate prosurvival mTOR-dependent autophagy. Therefore, the evaluation of PI3K (phosphoinositide 3-kinases) / Akt (protein kinase B) / mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors as adjuvants for breast cancer therapy is important for optimization of treatment protocol.Aim. Analysis of the effects of PI3K/Akt/mTOR inhibitors, rapamycin, wortmannin and LY-294002 in combination with glucocorticoids in breast cancer cell lines of different subtypes.Materials and methods. We demonstrated the inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling and the autophagy induction after the treatment of breast cancer cells with rapamycin, wortmannin and LY-294002 by Western blotting analysis of Beclin-1, phospho-Beclin-1 (Ser93 and Ser30).Conclusion. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in combination with Dexamethasone cooperatively inhibited mTOR signaling and activated autophagy in breast cancer cells in vitro.Введение. Химиотерапия рака молочной железы имеет широкий спектр недостатков, в частности развитие сопутствующих инфекций и гормональных нарушений. Комбинация с синтетическими глюкокортикоидами позволяет расширить терапевтический интервал и снизить общую токсичность препаратов основной линии терапии. Однако длительное применение глюкокортикоидов способствует развитию ряда побочных эффектов, которые могут реализовываться за счет различных молекулярных механизмов. Так, глюкокортикоиды могут инициировать индукцию аутофагии, ведущую к выживанию опухолевых клеток. Запуск механизма аутофагии является mTOR-зависимым, в связи с чем актуальной является оценка возможности введения в качестве адъювантов в терапию рака молочной железы ингибиторов сигнального пути PI3K (фосфоинозитид-3‑киназа) / Akt (протеинкиназа B) / mTOR (мишень рапамицина млекопитающих).Цель работы – анализ действия ингибиторов PI3K / Akt / mTOR рапамицина, вортманнина и LY-294002 в комбинации с глюкокортикоидами на запуск аутофагии в клеточных линиях рака молочной железы различного гистогенеза.Материалы и методы. Методом Вестерн-блоттинга было показано, что рапамицин, вортманнин и LY-294002 ингибируют активность сигнального пути PI3K / Akt / mTOR и индуцируют аутофагию в клетках рака молочной железы, о чем судили по повышению уровня ключевого белка макроаутофагии, Beclin-1, и его фосфорилированных форм phospho-Beclin-1 по остаткам серина Ser93 и Ser30.Заключение. В ходе работы было показано, что ингибиторы сигнального пути PI3K / Akt / mTOR в комбинации с дексаметазоном кооперативно подавляют сигнальный путь mTOR и активируют аутофагию в клетках РМЖ in vitro

Механизмы канцерогенного действия наноматериалов

Nanomaterials become more widespread in the different areas of human life, forming the new technosphere philosophy, in particular, new approaches for development and usage of these materials in everyday life, manufacture, medicine etc.The physicochemical characteristics of nanomaterials differ significantly from the corresponding indicators of aggregate materials and at least some of them are highly reactive and / or highly catalytic. This suggests their aggressiveness towards biological systems, including involvement in carcinogenesis. The review considers the areas of use of modern nanomaterials, with special attention paid to the description of medicine production using nanotechnologies, an analysis of the mechanisms of action of a number of nanomaterials already recognized as carcinogenic, and also presents the available experimental and mechanistic data obtained from the study of the carcinogenic / procarcinogenic effects of various groups of nanomaterials currently not classified as carcinogenic to humans.Preparing the review, information bases of biomedical literature were analysed: Scopus (307), PubMed (461), Web of Science (268), eLibrary.ru (190) were used. To obtain full-text documents, the electronic resources of PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, Sci-Hub and eLibrary.ru databases were used.Наноматериалы получают все большее распространение во многих областях жизни человека, формируя новую философию техносферы и, в частности, новые подходы к получению и использованию материалов в бытовых процессах, производстве, медицине и пр. Физико-химические характеристики наноматериалов существенно отличаются от соответствующих показателей агрегатных материалов и, по крайней мере, некоторые из них – высокой реакционноспособностью и / или повышенной каталитической активностью. Это позволяет предположить их агрессивность по отношению к биологическим системам, включая участие в процессах канцерогенеза.В обзоре рассмотрены сферы использования современных наноматериалов, при этом особое внимание уделено описанию лекарственных препаратов, произведенных с использованием нанотехнологий, приведен анализ механизмов действия тех из них, которые уже признаны канцерогенными, а также представлены имеющиеся экспериментальные и механистические данные, полученные при изучении канцерогенного / проканцерогенного действия различных групп наноматериалов, не классифицируемых в настоящее время как представляющие канцерогенную опасность для человека.При подготовке обзора был проведен анализ публикаций информационных баз биомедицинской литературы Scopus (507), PubMed (561), Web of Science (268), eLibrary.ru (190). Для получения полнотекстовых документов использованы электронные ресурсы PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, базы данных Sci-Hub и eLibrary.ru

Вторые первичные опухоли у онкологических больных: лекарственный канцерогенез в онкологии

Cytostatic drugs used in chemotherapy cause secondary tumors in some patients cured of the antecedent neoplasm. Thus the incidence of second neoplasia for cancer survivors compared with the general population represents a 4-fold to 6-fold increased risk.The review presents recent data on the mechanisms of malignant transformation of cells by cytostatics, on the characteristics of high- risk groups associated with congenital polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes and DNA repair systems. Increased risk of drug-related cancer was observed in patients with high activity of P450 isoforms, transforming cytotoxic prodrugs into the active electrophilic metabolites and low level of detoxifying enzymes. All things being equal the risk of therapy related neoplasia is higher in patients with low activity of DNA repair enzymes. It is evaluated the possibility of experimental study of new targeted drugs carcinogenic potential in order to minimize the future risk of secondary malignancies.Цитостатики, используемые в химиотерапии, вызывают образование вторых первичных опухолей у некоторых больных, излеченных от первого новообразования. При этом риск возникновения вторых опухолей после излечения от первых повышается в 4–6 раз по сравнению с общей популяцией. В обзоре приведены современные данные о механизме злокачественной трансформации клеток цитостатиками, группах повышенного риска, связанного с врожденным полиморфизмом систем метаболизма ксенобиотиков и репарацией повреждений ДНК. Наибольший риск лекарственных опухолей отмечен у пациентов с высокой активностью изоформ цитохрома Р450, превращающего транспортные формы цитостатиков в активные электрофильные метаболиты, и с низким уровнем детоксицирующих ферментов. При прочих равных условиях в группу повышенного риска входят больные с низкой активностью ферментов репарации ДНК. Рассматриваются возможности исследования канцерогенного потенциала новых таргетных препаратов в эксперименте в целях минимизации риска возникновения вторых опухолей, обусловленных лечением

Механизмы антиканцерогенного действия флавоноидов

The mechanisms of anticancerogenic effects of flavanoids and isocyanates from the plants widely consumed in the midland belt of Russia were reviewed. Data of studies both in vitro and in vivo were analyzed. Special attention was paid to inhibition of targets responsible for carcinogen metabolic activation, carcinogenesis promotion and tumor progression as well as neoangiogenesis. Besides that the antioxidant properties of flavonoids and their effects on cell cycle regulation, apoptosis initiation and cell mobility were considered.Целью представленного обзора является анализ механизмов антиканцерогенного действия флавоноидов и изоцианатов на примере ряда соединений, широко употребляемых в средней полосе. В обзоре приведены данные исследований антиканцерогенного действия этих соединений в экспериментах in vitro и in vivo, рассмотрены мишени ингибирования действия химических канцерогенов в цепи их метаболизма, антиоксидантные эффекты флавоноидов, влияние пищевых полифенолов на метаболизм канцерогенных соединений, процессы промоции канцерогенеза и прогрессии опухоли, регуляцию клеточного цикла, цитоскелет и подвижность трансформированных клеток, индукцию апоптоза и неоангиогенез

Трабектедин – лиганд узкой бороздки ДНК

Trabectedin (ET-743, Yondelis) is an alkaloid that was originally isolated from the Caribbean Sea squirt, Ecteinascidia turbinata and is now produced synthetically. Its chemical structure consists in three fused tetrahydroisoquinoline rings. Two of them, A and B, binds covalently to guanine residues in the minor groove of the DNA double helix to bend the molecule toward the major groove and the third ring C protrudes from the DNA duplex, apparently allowing interactions with several nuclear proteins. Binding to the minor groove of DNA, trabectedin trigger a cascade of events that interfere with several transcription factors, DNA binding proteins, and DNA repair pathways in particular nucleotide excision repair. It acts both as a DNA-alkylating drug and topoisomerase poison. Trabectedin-DNA adduct traps the nucleotide excision repair proteins repairing the DNA damage in transcribing genes and induces DNA strand breaks. Cells deficient in homologous recombination pathway which repairs these double-strand breaks show increased sensitivity to trabectedin. The most sensitive of them were myxoid liposarcomas. Trabectedin is also effective in chemotherapy-experienced patients with advanced, recurrent liposarcoma or leiomyosarcoma as well as in women with ovarian cancer and breast cancer with BRCAness phenotype. Besides of tumor cells Trabectedin inhibits inflammatory cells by affecting directly monocytes and tumorassociated macrophages and indirectly by inhibiting production of inflammatory mediators, the cytokines and chemokines. It inhibits also the MDR-1 gene, which is responsible for the resistance of cancer cells to chemotherapeutic agents and strikes tumor angiogenesis.Трабектедин (Trabectedin, ET-743, Yondelis) – алкалоид, который был выделен из беспозвоночного обитателя Карибского бассейна Ecteinascidia turbinate, в настоящее время производится синтетически. Его молекула содержит 3 тетрагидроизохинолиновых функциональных домена, 2 из которых ковалентно связываются с гуанином узкой бороздки ДНК и изгибают молекулу в сторону широкой бороздки, а 3-я находится вне дуплекса и препятствует взаимодействию транскрипционных факторов с ДНК. В результате этого индуцируется каскад событий, нарушающих связывание транскрипционных факторов с ДНК и процессы эксцизионной репарации. Трабектедин, связываясь с обеими цепями ДНК, вызывает межнитевые сшивки, а кроме того, ингибирует работу топоизомераз. Аддукты трабектедина связывают белки эксцизионной репарации, препятствуя их нормальному функционированию и индуцируя разрывы ДНК. Клетки, дефектные по гомологичной рекомбинации, которая репарирует двойные разрывы, особо чувствительны к трабектедину. По этой причине к трабектедину чувствителен ряд опухолей, и в первую очередь миксоидные липосаркомы, а также рак яичников и молочной железы с мутантными генами BRCA1 и BRCA2. У больных с рецидивами сарком, ставшими резистентными к производным платины, трабектедин также оказал терапевтическое действие. Кроме воздействия на опухолевые клетки, трабектедин ингибирует воспалительный процесс путем апоптоза моноцитов и опухолеассоциированных макрофагов, а также опосредованного воздействия на продукцию провоспалительных медиаторов: цитокинов и хемокинов. Трабектедин также ингибирует экспрессию гена MDR-1, ответственного за резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам, и препятствует ангиогенезу

EFFECT OF UROKINASE GENE-KNOCKOUT ON GROWTH OF MELANOMA IN EXPERIMENT

The purpose of the study was to reveal special features of the В16/F10 melanoma growth in urokinase (uPA) gene knockout mice with and without chronic neurogenic pain (CNP). Material and methods. The study included male and female С57ВL/6 mice (n = 102) and C57BL/6-Plautm1.1BugThisPlauGFDhu/GFDhu mice with uPA gene knockout  (n = 48). Mice of the main subgroups underwent subcutaneous transplantation of В16/F10 melanoma 2 weeks after bilateral ligation of sciatic nerves (CNP model); mice of the same strain with standard melanoma transplantation served as controls. Results and discussion. Survival of uPA gene knockout mice did not differ from that of normal animals – 1.5 times higher in females than in males (p < 0.05), with melanoma onset in gene-deficient mice a week earlier. The dynamics of tumor growth had pronounced gender differences: in females, the tumor did not grow and its maximal volume prior to death was 1.0 cm3, while tumors in males were characterized by an active growth with two peaks of volume increase (weeks 2 and 4). Melanoma was weakly metastatic – solitary metastases to the lungs (in females) or no metastases, but pulmonary and heart hemorrhages were noted (in males). CNP decreased the survival of uPA gene knockout females, as well as of normal animals, but did not influence the survival of males; primary tumors in genedeficient mice appeared a few days later than in controls but their growth was more intense, with diminished gender differences. Increased metastasis was manifested by the initiation of metastatic lesions to the lungs and liver in males, with maintained pulmonary hemorrhages, and by increased number of metastatic foci in the lungs together with the appearance of pulmonary hemorrhages in females. Conclusions. The influence of uPA gene knockout on the course of В16/F10 melanoma differs in male and female mice. CNP enhances malignant tumor growth, diminishing gender differences, and activates melanoma metastasis

Эндокринные дизрапторы в канцерогенном фоне биосферы

The main aim of the study is to analyze modern knowledge on endocrine disruptors, non-genotoxic carcinogens, contributing significantly to the total level of contamination of the biosphere by anthropogenic blastomogens.Material and Methods. For the review preparation, we analyzed articles on molecular mechanisms of the effects of endocrine disruptors, available at biomedical literature databases sciVerse scopus, pubmed, Web of science, Rsci. The review cited 65 recent publications, 21 of them being published over the past three years, 3 papers being the official documents on hazards associated with the use of endocrine disruptors, and 10 papers presenting a background to separate endocrine disruptors into the group of compounds with specific functional activity.Results. The role of endocrine disruptors involves the development of the tumors of reproductive organs. They may reveal the properties of strong agonists or antagonists disrupting the hormonal balance by inhibition of the synthesis of natural hormones, their secretion, transport, metabolism, binding or degradation. In addition, they activate alternative proliferation signaling pathways by activating g-proteincoupled receptors, estrogen-bound eRRγ or/and β-adrenergic receptors. The main mechanism of action of endocrine disruptors is the induction of epigenetic modifications, in particular, methylation/demethylation of cpg dNa islands, histone modifications and changes in expression of non-coding RNa. since the effects of endocrine disruptors are nonlinear, they can be caused by concentrations corresponding to the real content in the biosphere and detected in the umbilical blood and breast milk. In addition, they contribute to the metabolic activation of the procarcinogens, the main component of air pollution, by activation of the cytochrome p450 isoforms.Conclusion. Endocrine disruptors can underlie the development of tumors of hormone-dependent organs both at direct and transplacental exposure.Цель исследования – представить современную концепцию по влиянию эндокринных дизрапторов, вносящих существенный вклад в общий уровень загрязнения биосферы антропогенными ксенобиотиками, на процесс канцерогенеза.Материал и методы. При подготовке обзора были проанализированы статьи по изучению эффектов эндокринных дизрапторов, имеющиеся в информационных базах биомедицинской литературы sciVerse scopus, pubmed, Web of science, РИНЦ. В обзоре процитированы 65 современных публикаций, из которых 21 работа была опубликована в течение трех последних лет, 3 статьи представляют собой официальные документы по рискам, сопряженным с использованием эндокринных дизрапторов, а 10 статей относятся к публикациям, создающим предпосылки для выделения данных соединений в отдельную функциональную группу.Результаты. Наиболее изучена роль эндокринных дизрапторов в возникновении злокачественных новообразований репродуктивных органов. Данные соединения в качестве агонистов или антагонистов нарушают гормональный баланс организма, синтез естественных гормонов, их секрецию, транспорт, метаболизм, связывание и деградацию. Кроме того, они стимулируют альтернативные пути пролиферации, активируя рецепторы, сопряженные с g-белком, эстроген-связанный рецептор eRRγ, β-адреновые рецепторы и ряд других. Одним из основных механизмов действия эндокринных дизрапторов является влияние на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, а именно, на метилирование/деметилирование cpg островков ДНК, модификацию гистонов и экспрессию некодирующих РНК. Эффекты ряда эндокринных дизрапторов могут не иметь линейной зависимости от дозы и времени экспозиции и могут быть вызваны концентрациями, соответствующими их реальному содержанию в биосфере и обнаруживаемыми в крови пуповины и женском молоке. Кроме того, активируя изоформы цитохрома Р450, они способствуют метаболической активации проканцерогенных соединений, которые в смеси с ними загрязняют биосферу. При этом эндокринные дизрапторы повышают риск развития злокачественных новообразований гормон-зависимых органов как при непосредственной экспозиции организма, так и в результате трансплацентарного воздействия.Заключение. Эндокринные дизрапторы, относящиеся к негенотоксичным канцерогенам, являются распространенными загрязнениями окружающей среды. Нарушая гормональную регуляцию дифференцировки и функционирования гормон-продуцирующих и гормон-респонсивных клеток, эти соединения могут индуцировать/промотировать процессы канцерогенеза

МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ ТЕСТИРОВАНИЮ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КЛЕТОК ОПУХОЛИ ЧЕЛОВЕКА К ХИМИОТЕРАПИИ

The purpose of the study was to analyze the existing methodological approaches to the experimental testing of resistance to chemotherapy and assess the prospects for their further application.Material and Methods. We analyzed publications regarding the experimental testing of tumor resistance to chemotherapy available in the databases, such as SciVerse Scopus (748), PubMed (1727), Web of Science (1025), RSCI (125). To obtain fulltext publications, the electronic resources of Research Gate, RSCI, CyberLenink were used. Forty-two modern publications (2012–19) including 18 articles of the founders of the methods analyzed in the review were cited.Results. The review discusses the characteristics of the main methods for assessing the resistance / sensitivity of tumor cells obtained from biopsy / surgical specimens to various chemotherapy drugs in vitro in monolayer and suspension cultures, in the form of spheroids, histo and organocultures, as well as in vivo xenografts of tumors in immunodeficient mice. During testing, the proliferative and metabolic activities as well as the level of cell death were considered as the main evaluated characteristics of tumor cells. The main indicators were the intensity of DNA synthesis, the level of protein or ATP in the cell, the activity of NADH-dehydrogenases, the level of apoptosis, and the integrity of cell structures. The advantages and disadvantages of the described methods, as well as the prospects for their further application were discussed.Conclusion. Over the past half century of using the experimental testing of tumor cell resistance in order to personalize chemotherapeutic treatment, the evolution of methodological approaches was based on the increase in their safety and sensitivity through the use of fluorescent compounds. The general vector for improving experiments on the personalization of tumor chemotherapy is aimed at approximating the experimental conditions to the processes occurring in the human body. Each of these methods has its own range of predictive power and, if used properly, can provide a useful guide for treatment. Цель исследования – анализ существующих методических подходов к экспериментальному тестированию резистентности к химиотерапии и оценка перспектив их дальнейшего применения.Материал и методы. При подготовке обзора были проанализированы статьи по теме экспериментального тестирования резистентности опухоли к химиопрепаратам, имеющиеся в информационных базах биомедицинской литературы SciVerse Scopus (748), PubMed (1727), Web of Science (1025), РИНЦ (125). Для получения полнотекстовых документов были использованы электронные ресурсы Research Gate, РИНЦ, КиберЛенинка. В тексте обзора были процитированы 42 современные публикации (2012–19 гг.), а также 18 статей основоположников методик, анализируемых в обзоре, которые используются и в наши дни.Результаты. В обзоре рассмотрены особенности основных методов оценки резистентности/чувствительности опухолевых клеток, получаемых из биопсийного/операционного материала к различным химиопрепаратам при их культивировании in vitro в монослое и суспензионных культурах, в виде сфероидов, гисто- и органокультур, а также при получении in vivo ксенографтов опухоли на иммунодефицитных мышах. При тестировании в качестве основных оцениваемых характеристик опухолевых клеток рассматриваются пролиферативная и метаболическая активность, уровень клеточной гибели. При этом основными показателями выступают интенсивность синтеза ДНК, уровень белка или АТФ в клетке, активность NADН-дегидрогеназ, уровень апоптоза, целостность клеточных структур. Обсуждены преимущества и недостатки описываемых методов, а также перспективы их дальнейшего применения.Заключение. За прошедшие полвека использования экспериментального тестирования резистентности опухолевых клеток в целях персонализации химиотерапевтического лечения произошедшая эволюция методических подходов заключалась в повышении безопасности их проведения и чувствительности за счет использования флуоресцентных соединений. Общий вектор совершенствования экспериментов по персонализации химиотерапии опухолей направлен на приближение условий эксперимента к процессам, происходящим в организме человека. Каждый из этих методов имеет свой диапазон предсказательной силы и при адекватном использовании может дать полезный ориентир для лечения