Mouse cardiac MRI

De laatste decennia is de interesse in het afbeelden van het hart in de levende muis enorm toegenomen. Deze interesse wordt voor een groot gedeelte gedragen door nieuwe ontwikkelingen in de gentechnologie en moleculaire biologie. Doel van het promotieonderzoek was een toolbox te ontwikkelen van verschillende MRI- (Magnetische Resonantie Imaging) en analysetechnieken, als ondersteuning van het huidige en toekomstige onderzoek op het gebied van muizenharten. Het is met een MRI scanner moeilijk het muizenhart goed af te beelden vanwege de geringe afmetingen van het muizenhart en de hoge frequentie waarmee het muizenhart klopt. Om een goede afbeelding van het muizenhart te krijgen is het noodzakelijk gebruik te maken van een opstelling welke zorgt dat de verschillende fysiologische parameters van de muizen gemeten en gecontroleerd kunnen worden gedurende de acquisitie. Verder worden grote bewegingsfouten voorkomen door de acquisitie van het tomografische beeld te synchroniseren met de cyclische beweging van het hart. Deze synchronisatie wordt normaal gerealiseerd door het begin van de hartcyclus te bepalen aan de hand van een elektrocardiogram en te bepalen wanneer de muis geen ademhalingsbeweging uitvoert. In dit proefschrift wordt een ’draadloze’ techniek beschreven waarbij het meten van de fase van de hartcyclus en de ademhalingscyclus bepaald wordt vanuit het magnetische resonantiesignaal zelf. Het asynchroon uitvoeren van de acquisitie, en deze na afloop van de meting te synchroniseren met de hartslag, heeft als bijkomend voordeel dat de sterkte van het magnetische resonantiesignaal hetzelfde blijft gedurende de volledige acquisitie. Dit zorgt ervoor dat contrastverschillen in het tomografische beeld gelijk blijven en niet afhankelijk zijn van de conditie van de muis. De constante signaalsterkte gaat ten koste van een lagere signaal-ruis-verhouding. De verlaging van de signaal-ruis-verhouding heeft er toe geleid dat de volumes van het werkende muizenhart enigszins verschillend werden beoordeeld. MRI is niet alleen in staat om tomografische afbeeldingen te maken, maar kan ook fysiologische parameters te kwantificeren. Het grote nadeel van een tomografische afbeeldingtechniek is dat het alleen kwalitatieve informatie geeft, zoals de morfologie. Kwantitatieve informatie ,bijvoorbeeld een volumebepaling, kan alleen verkregen worden door het segmenteren van het muizenhart uit de verkregen tomografische afbeelding. Het seg menteren kost enorm veel tijd wanneer dit met de hand moet worden uitgevoerd. Bovendien kan handmatige segmentatie onnauwkeurig worden als het niet door gekwalificeerde personen wordt uitgevoerd. We laten in dit proefschrift zien dat een automatische segmentatie methode een even grote fout maakt als de fout die gemaakt wordt wanneer twee verschillende gekwalificeerde personen dezelfde segmentaties met de hand uitvoeren binnen een muizengroep. De synchronisatietechniek zoals hierboven beschreven, gebaseerd op het magnetische resonantiesignaal, werd ook toegepast om de volledige bewegingscyclus van de aorta af te beelden in twee verschillende muisgenotypes (Smtn-B+/+ and Smtn-B-/-). Het genotype Smtn-B-/- heeft een afwijkende contractiekracht in de arteri¨en en een hogere gemiddelde arteri¨ele bloeddruk. De aortadiametertoename in het genotype Smtn-B-/- was tweemaal groter gedurende de hartcyclus in vergelijking met muizen van het genotype Smtn-B+/+. Verder hadden de muizenharten van de Smtn-B-/- genotype een grotere linkerventrikelmassa en een hogere ejectiefractie. Deze studie, waarin twee verschillende muizengroepen met elkaar werden vergeleken, laat zien dat de MRI-techniek zeer kleine verschillen in fysiologische parameters van het muizenhart kan detecteren. MRI wordt naast phenotypering ook gebruikt om muizenharten met een infarct te karakteriseren. Verschillende publicaties vergelijken fysiologische parameters van muizenharten met infarcten gemeten tussen MRI enerzijds en anderzijds: computertomografie-, echocardiografie- of druk-volumemeting met een katheter. Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van nucleaire scantechnieken ,zoals bijvoorbeeld positron emissie tomografie (PET), maken het mogelijk dat deze nucleaire technieken ook muizenharten kunnen karakteriseren. Het grote voordeel van deze nucleaire scantechnieken is hun hoge gevoeligheid voor radioactieve contrastmiddelen, die ervoor zorgt dat men bijna geen toxicologische reacties hoeft te verwachten. In een gecombineerd experiment werden fysiologische parameters vergeleken tussen MRI- en PET-metingen. Ook werd een vergelijking gemaakt tussen de infarctgroottes zoals bepaald met behulp van een MRI-contrastmiddel en een PETcontrastmiddel. Er werd een goede correlatie gevonden tussen beide imagingtechnieken m.b.t. de fysiologische parameters: einddiastole volume, eindsystole volume en ejectiefractie. Aanzienlijke verschillen werden gemeten in de infarctgrootte bepaald uit de MRI- en PET-beelden. Verder werden er hoge correlaties gevonden in de MRI-data tussen drie verschillende infarctgroottebepalingen en de ejectiefracties. Het afbeelden van ziekteprocessen op het cellulaire en moleculaire niveau met MRI is mogelijk door gebruik te maken van krachtige en specifieke contrastmiddelen. MRI heeft een relatief lage detectiegevoeligheid voor contrastmiddelen. Om de gevoeligheid te vergroten, werd er een studie uitgevoerd naar een snelle MRI-sequentie, bekend onder de naam ’Rephased-FFE’. Deze sequentie liet een 6-maal hogere detectiegevoeligheid zien voor het contrastmiddel Gd-DTPA in een fantoomexperiment met een conventionele humane 1.5 Tesla MRI-scanner

Regional Economic growth and accessibility: The case of the Netherlands

Shift-share is a popular, relatively easy to apply, tool in spatial analysis. Upon its initial development and use in the 1970s the literature has shown that serious drawbacks of the shift-share technique should be noted (e.g., lack of theoretical basis, sensitivity to level of aggregation). But several solutions have been proposed, and besides, when a technique is simple and apparently useful, it will be both widely used and heavily criticized. The aim of this paper was to apply a shift- share analysis for the labour volume and value added. This was done for 40 so-called COROP-regions in the Netherlands over several subperiods of the most recent decades (1973-1993). It was shown that the development over time of the three shift-share effects for labour volume and value added were much the same. This was not only shown by means of a Geographic Information System but also statistically proved. Other relationships between the outcomes of the shift-share analysis and a few, more or less, economic variables were investigated as well. And lastly, an interesting aspect was the course of the regional growth of value added and employment over time. This development was illustrated by using a concentration-coefficient.

25 years of basic and translational science in EP Europace: novel insights into arrhythmia mechanisms and therapeutic strategies.

In the last 25 years, EP Europace has published more than 300 basic and translational science articles covering different arrhythmia types (ranging from atrial fibrillation to ventricular tachyarrhythmias), different diseases predisposing to arrhythmia formation (such as genetic arrhythmia disorders and heart failure), and different interventional and pharmacological anti-arrhythmic treatment strategies (ranging from pacing and defibrillation to different ablation approaches and novel drug-therapies). These studies have been conducted in cellular models, small and large animal models, and in the last couple of years increasingly in silico using computational approaches. In sum, these articles have contributed substantially to our pathophysiological understanding of arrhythmia mechanisms and treatment options; many of which have made their way into clinical applications. This review discusses a representative selection of EP Europace manuscripts covering the topics of pacing and ablation, atrial fibrillation, heart failure and pro-arrhythmic ventricular remodelling, ion channel (dys)function and pharmacology, inherited arrhythmia syndromes, and arrhythmogenic cardiomyopathies, highlighting some of the advances of the past 25 years. Given the increasingly recognized complexity and multidisciplinary nature of arrhythmogenesis and continued technological developments, basic and translational electrophysiological research is key advancing the field. EP Europace aims to further increase its contribution to the discovery of arrhythmia mechanisms and the implementation of mechanism-based precision therapy approaches in arrhythmia management

What is the effect of spatial proximity on research collaboration in a small country? A gravity model for co-authored publications

In this study we fit a gravity model for knowledge production, where the number of co-authored publications is explained by the size of the affiliated organisations and the physical distance between them. We analyse 2247 publications on drinking water and wastewater in the period 2006-2008 with at least one author affiliation in the Netherlands. At this small spatial level we find a robust and significant effect in the expected direction: the larger the distance between two organisations, the less publications they co-author together. We extend the model and show that organisations of the same type (academia, governmental bodies, etc.) also collaborate more

Regional Economic growth and accessibility: The case of the Netherlands

Shift-share is a popular, relatively easy to apply, tool in spatial analysis. Upon its initial development and use in the 1970s the literature has shown that serious drawbacks of the shift-share technique should be noted (e.g., lack of theoretical basis, sensitivity to level of aggregation). But several solutions have been proposed, and besides, when a technique is simple and apparently useful, it will be both widely used and heavily criticized. The aim of this paper was to apply a shift- share analysis for the labour volume and value added. This was done for 40 so-called COROP-regions in the Netherlands over several subperiods of the most recent decades (1973-1993). It was shown that the development over time of the three shift-share effects for labour volume and value added were much the same. This was not only shown by means of a Geographic Information System but also statistically proved. Other relationships between the outcomes of the shift-share analysis and a few, more or less, economic variables were investigated as well. And lastly, an interesting aspect was the course of the regional growth of value added and employment over time. This development was illustrated by using a concentration-coefficient

Opting out increases HIV testing in a large sexually transmitted infections outpatient clinic

In January 2007, opt-out HIV testing replaced provider-initiated testing at the sexually transmitted infections (STI) outpatient clinic in Amsterdam, The Netherlands. The effect of the opt-out strategy on the uptake of HIV testing was studied and factors associated with refusal of HIV testing were identified. Data routinely collected at the STI clinic were analysed separately for men who have sex with men (MSM) and heterosexuals. Logistic regression analysis was used to identify factors associated with opting out. In 2007, 12% of MSM and 4% of heterosexuals with (presumed) negative or unknown HIV serostatus declined HIV testing. Refusals gradually decreased to 7% and 2% by the year end. In 2006, before the introduction of opt-out, 38% of MSM and 27% of heterosexuals declined testing. The proportion of HIV-positive results remained stable among MSM, 3.4% in 2007 versus 3.7% in 2006, and among heterosexuals, 0.2% in 2007 versus 0.3% in 2006. In both groups factors associated with opting out were: age >or=30 years, no previous HIV test, the presence of STI-related complaints and no risky anal/vaginal intercourse. Among heterosexuals, men and non-Dutch visitors refused more often; among MSM, those warned of STI exposure by sexual partners and those diagnosed with gonorrhoea or syphilis refused more often. An opt-out strategy increased the uptake of HIV testing. A sharp increase in testing preceeded a more gradual increase, suggesting time must pass to optimise the new strategy. A small group of visitors, especially MSM, still opt out. Counselling will focus on barriers such as fear and low risk perception among high-risk visitors considering opting ou

The impact of STI test results and face-to-face consultations on subsequent behavior and psychological characteristics

Acknowledgments The authors would like to thank Maarten Schipper at the Biostatistics Department at the National Institute for Public Health and the Environment, who provided assistance with the statistical analyses. Furthermore, the authors are grateful to the staff at the SHC of Amsterdam, Kennemerland, Hollands Noorden, Twente (especially Karin Westra, Anne de Vries, and Karlijn Kampman) who were involved in the recruitment and data collection of participants at baseline and to Marlous Ratten and Klazien Visser from Soapoli-online, who coordinated the laboratory testing of the home-based test kits at six-month follow-up. The authors would also like to thank the staff at the STI department at the National Institute for Public Health and the Environment, especially Birgit van Benthem.Peer reviewe

Smoothelin-B deficiency results in reduced arterial contractility, hypertension, and cardiac hypertrophy in mice

BACKGROUND: Smoothelins are actin-binding proteins that are abundantly expressed in healthy visceral (smoothelin-A) and vascular (smoothelin-B) smooth muscle. Their expression is strongly associated with the contractile phenotype of smooth muscle cells. Analysis of mice lacking both smoothelins (Smtn-A/B(-/-) mice) previously revealed a critical role for smoothelin-A in intestinal smooth muscle contraction. Here, we report on the generation and cardiovascular phenotype of mice lacking only smoothelin-B (Smtn-B(-/-)). METHODS AND RESULTS: Myograph studies revealed that the contractile capacity of the saphenous and femoral arteries was strongly reduced in Smtn-B(-/-) mice, regardless of the contractile agonist used to trigger contraction. Arteries from Smtn-A/B(-/-) compound mutant mice exhibited a similar contractile deficit. Smtn-B(-/-) arteries had a normal architecture and expressed normal levels of other smooth muscle cell-specific genes, including smooth muscle myosin heavy chain, alpha-smooth muscle actin, and smooth muscle-calponin. Decreased contractility of Smtn-B(-/-) arteries was paradoxically accompanied by increased mean arterial pressure (20 mm Hg) and concomitant cardiac hypertrophy despite normal parasympathetic and sympathetic tone in Smtn-B(-/-) mice. Magnetic resonance imaging experiments revealed that cardiac function was not changed, whereas distension of the proximal aorta during the cardiac cycle was increased in Smtn-B(-/-) mice. However, isobaric pulse wave velocity and pulse pressure measurements indicated normal aortic distensibility. CONCLUSIONS: Collectively, our results identify smoothelins as key determinants of arterial smooth muscle contractility and cardiovascular performance. Studies on mutations in the Smtn gene or alterations in smoothelin levels in connection to hypertension in humans are warranted

Beneficial normalization of cardiac repolarization by carnitine in transgenic SQT1 rabbit models.

AIMS Short-QT-syndrome type 1 (SQT1) is a genetic channelopathy caused by gain-of-function variants in HERG underlying the rapid delayed-rectifier K+ current (IKr), leading to QT-shortening, ventricular arrhythmias, and sudden cardiac death. Data on efficient pharmaco-therapy for SQT1 are scarce. In patients with primary carnitine-deficiency, acquired-SQTS has been observed and rescued by carnitine-supplementation. Here, we assessed whether carnitine exerts direct beneficial (prolonging) effects on cardiac repolarization in genetic SQTS. METHODS AND RESULTS Adult wild-type (WT) and transgenic SQT1 rabbits (HERG-N588K, gain of IKr) were used. In vivo ECGs, ex vivo monophasic action potentials (APs) in Langendorff-perfused hearts, and cellular ventricular APs and ion currents were assessed at baseline and during L-Carnitine/C16-Carnitine-perfusion. 2D computer simulations were performed to assess reentry-based VT-inducibility.L-Carnitine/C16-Carnitine prolonged QT intervals in WT and SQT1, leading to QT-normalization in SQT1. Similarly, monophasic and cellular AP duration (APD) was prolonged by L-Carnitine/C16-Carnitine in WT and SQT1. As underlying mechanisms, we identified acute effects on the main repolarizing ion currents: IKr-steady, which is pathologically increased in SQT1, was reduced by L-Carnitine/C16-Carnitine and deactivation kinetics were accelerated. Moreover, L-Carnitine/C16-Carnitine decreased IKs-steady and IK1. In silico modelling identified IKr-changes as main factor for L-Carnitine/C16-Carnitine-induced APD-prolongation. 2D-simulations revealed increased sustained reentry-based arrhythmia formation in SQT1 compared to WT, which was decreased to the WT-level when adding carnitine-induced ion current changes. CONCLUSION L-Carnitine/C16-Carnitine prolong/normalize QT and whole heart/cellular APD in SQT1 rabbits. These beneficial effects are mediated by acute effects on IKr. L-Carnitine may serve as potential future QT-normalizing, anti-arrhythmic therapy in SQT1

Potassium currents in the heart: functional roles in repolarization, arrhythmia and therapeutics

L