Multimodality palliative treatment of 111In-pentetreotide negative/123I-MIBG positive metastatic carcinoid - a case report

Patients with carcinoid tumours frequently present with metastatic disease. There are only a few therapeutic options for these patients, and the main goal of palliative treatment is to reduce symptoms and thus to improve quality of life. Current therapy includes surgical resection, hepatic artery embolisation, chemotherapy and somatostatin analogue treatment; however, all these options have limitations. It seems probable that therapeutic modalities based on radiopharmaceuticals may provide better therapy, not only in relation to symptom reduction but may also improve patient survival. In this case report we present a 46-year-old woman with a symptomatic carcinoid, who at the time of diagnosis had liver and abdominal lymph node metastases, the primary tumour being located in the terminal ileum. 111In-pentetreotide scanning was negative, whereas 123I-MIBG scanning showed high avidity in the tumour tissue. After right hemicolectomy, two courses of 131I-MIBG treatment were given (12.95 GBq and 12 GBq, respectively). After the second dose of 131I-MIBG temporary pancytopenia was present. Octreotide therapy was given empirically only for a short time and was stopped because of drug intolerance. The patient underwent tricuspid and pulmonary valve replacement because of her carcinoid heart disease, followed by two courses of embolisation of liver metastases. While 131I-MIBG therapy reduced the patient’s symptoms of flushing and diarrhoea, there has not yet been any effect on tumour response or 5-HIAA production. This case illustrates the multimodality and multidisciplinary approach to such patients.U chorych z rakowiakiem często występują przerzuty. W takich przypadkach istnieje niewiele opcji terapeutycznych. Głównym celem leczenia paliatywnego jest złagodzenie objawów i poprawienie jakości życia. Dostępne obecnie metody terapii obejmują chirurgiczną resekcję zmian nowotworowych, embolizację tętnicy wątrobowej, chemioterapię i stosowanie analogów somatostatyny. Jednak wszystkie te metody mają ograniczenia. Wydaje się, że stosując techniki radiofarmakologiczne można uzyskać najlepsze rezultaty, nie tylko pod względem zmniejszenia objawów, ale również wydłużenia okresu przeżycia. W niniejszej pracy autorzy opisują przypadek 46-letniej kobiety z objawowym rakowiakiem, u której w chwili rozpoznania choroby stwierdzono przerzuty do węzłów wątroby oraz brzusznych węzłów chłonnych. Guz pierwotny znajdował się w końcowym odcinku jelita krętego. W badaniu radioizotopowym z użyciem 111In-pentetreotydu nie wykazano gromadzenia radioznacznika, natomiast w scyntygrafii z użyciem 123I-MIBG stwierdzono zwiększony wychwyt znacznika przez tkanki guza. Po wykonaniu prawostronnej hemikolektomii zastosowano dwa cykle terapii 131I-MIBG (odpowiednio: 12,95 i 12 GBq). Po drugiej dawce 131I-MIBG wystąpiła okresowa pancytopenia. Zastosowano empirycznie terapię okreotydem, jednak przerwano ją po krótkim czasie z uwagi na nietolerancję leku. Chora przebyła zabieg wymiany zastawek trójdzielnej i płucnej z powodu rakowiakowej choroby serca, a następnie 2-krotną embolizację przerzutów wątrobowych. Chociaż terapia 131I-MIBG spowodowała złagodzenie objawów, napadowego przekrwienia skóry i biegunki, jednak nie zaobserwowano zmniejszenia guza ani ograniczenia produkcji 5-HIAA. Opisany przypadek jest przykładem multimodalnego i wielodyscyplinarnego leczenia rakowiaka

Urinary Steroid Profiling for the Preoperative Identification of Adrenocortical Adenomas with Regression and Myelolipomatous Changes

Background: Adrenocortical neoplasms are classically divided into adenomas (ACA) and carcinomas (ACC). Heterogeneous appearance and greater size are criteria to suggest malignancy, along with the urinary steroid profile (USP). The presence of regression and myelolipomatous changes in adenomas (ACA-RML) can contribute to confusion with ACC and its USP remains unknown. Objective: To evaluate the features of ACA-RML in comparison with other adrenocortical neoplasms. Design: We selected consecutive ACA (11), ACA-RML (7) and ACC (13) cases for which USP analysis was performed before surgery and tissue was available for histological evaluation (King's College Hospital, 2005-2012). Cases were classified according to WHO and Armed Forces Institute of Pathology criteria. USPs were obtained by gas chromatography/mass spectrometry. Total excretion of individual steroids and indices (sums and ratios chosen to reflect steroid metabolic activity) were compared between ACA-RML, ACA, and ACC. Steroids that have proved to be useful markers of ACC were also compared empirically between groups, including tetrahydro-11-deoxycortisol, pregnene3,16,20-triols, 16a- and 21-hydroxypregnenolone and tetrahydro-11-deoxycorticosterone. Results: In comparison with ACA, tumors in ACA-RML were significantly larger (8.5±2.4 vs. 3.5±1.0, P=0.002), presented in older patients and showed relatively higher incidence in males. Mitotic figure counts were significantly lower (0.39±0.04 vs. 0.93±0.11 in ACA, p=0.001) and revealed higher frequency of apoptotic cells (100% vs. 9% in ACA, p= 0.001). The USP of ACA-RML showed no diagnostic features of ACC, along with lower levels of DHA and DHA metabolites. Conclusions: ACA-RML reveals distinctive histological features, and lack of USP markers of malignancy. It is important to recognize ACA-RML because its size and heterogeneous appearance raise the possibility of ACC; in this context, USP is an important tool for a correct preoperative diagnosis. Category: Endocrine PathologyUniversidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tech

Rak kory nadnercza (ACC) — przegląd piśmiennictwa i doświadczenia własne

Adrenocortical carcinoma (ACC) is a malignant endocrine tumour. The rarity of the disease has stymied therapeutic development. Age distribution shows two peaks: the first and fifth decades of life, with children and women more frequently affected. Although 60–70% of ACCs are biochemically found to overproduce hormones, it is not clinically apparent in many cases. If present, endocrine symptoms include signs of hypercortisolaemia, virilisation or gynaecomastia. ACC carries a poor prognosis, and a cure can be achieved only by complete surgical resection. Mitotane is used both as an adjuvant treatment and also in non-operative patients. The role of radio- and chemotherapy is still controversial. The post-operative disease free survival is low and oscillates around 30% due to high tumour recurrence rate. The diagnosis is based on tumour histological assessment with the use of the Weiss score, however urinary steroid profiling (if available) can serve to differentiate between ACC and other adrenal tumours. Conventional prognostic markers in ACC include stage and grade of disease, and, as currently reported, the presence of hypercortisolaemia. Molecular analysis has had a significant impact on the understanding of the pathogenetic mechanism of ACC development and the evaluation of prognostic and predictive markers, among which alterations of the IGF system, the Wnt pathway, p53 and molecules involved in cancer cell invasion properties and angiogenesis seem to be very promising. We here summarise our own experience related to the management of ACC and present a literature overview. We have not aimed to include a detailed summary of the molecular alterations biology described in ACC, as this has already been addressed in other papers. (Endokrynol Pol 2014; 65 (6): 492–512)Rak kory nadnercza (ACC) jest złośliwym guzem endokrynnym. Rzadkość jego występowania przyczyniła się do spowolnienia rozwoju nowych opcji terapeutycznych. Zachorowalność występuje dwuszczytowo: w pierwszej oraz piątej dekadzie życia, przy czym zachorowalność dotyczy częściej kobiet i dzieci. Mimo że 60–70% ACC jest zwykle czynna hormonalnie, to klinicznie nie zawsze jest to oczywiste. W przypadku guzów aktywnych hormonalnie mamy do czynienia z objawami hiperkortyzolemii, wirylizacji czy ginekomastii. ACC jest nowotworem o złym rokowaniu, a jego wyleczenie może być osiągnięte poprzez całkowitą resekcję zmiany. Mitotan znajduje zastosowanie zarówno w leczeniu adjuwantowym jak i w przypadkach guzów nieresekcyjnych. Natomiast rola radio- oraz chemioterapii pozostaje nadal kontrowersyjna. Przeżywalność po zabiegu operacyjnym oscyluje w granicach 30% i wiąże się z wysokim odsetkiem nawrotów. Rozpoznanie stawiane jest na podstawie analizy histopatologicznej przy użyciu Weiss score, jednakże analiza wydalania steroidów w moczu (o ile jest dostępna) może pomóc w rozróżnieniu pomiędzy ACC a gruczolakiem nadnercza, a także innymi guzami nadnercza. Głównymi czynnikami prognostycznymi są: stopień zróżnicowania i zaawansowania nowotworu i, według ostatnich doniesień, obecność hiperkortyzolemii. Analiza molekularna miała znaczący wpływ na zrozumienie mechanizmów patogenetycznych w ACC i rozwoju czynników predykcyjnych, wśród nich zaburzenia dotyczące IGF, szlaku WNT, p53 oraz cząstek biorących udział w angiogenezie i progresji nowotworowej. W pracy autorzy podsumowali doświadczenia związane z diagnostyką oraz leczeniem ACC i zaprezentowali przegląd dostępnej literatury w tym zakresie. Celem pracy nie była szczegółowa prezentacja zaburzeń na poziomie molekularnym w ACC, ponieważ tematyka ta została przedstawiona w dostępnych już doniesieniach. (Endokrynol Pol 2014; 65 (6): 492–512

Szlaki molekularne w raku kory nadnercza — od wiedzy o sygnalizacji komórkowej do metod diagnostyki i leczenia

  Adrenocortical carcinoma is associated with a low cure rate and a high recurrence rate. The prognosis is poor, and at diagnosis 30-40% of cases are already metastatic. The current therapeutic options (surgical resection, followed by adjuvant mitotane treatment +/– chemotherapy) are limited, and the results remain unsatisfactory. Key molecular events that contribute to formation of adrenocortical cancer are IGF2 overexpression, TP53-inactivating mutations, and constitutive activation of the Wnt/b-catenin signalling pathway via activating mutations of the b-catenin gene. The underlying genetic causes of inherited tumour syndromes have provided insights into molecular pathogenesis. The increased occurrence of adrenocortical tumours in Li-Fraumeni and Beckwith-Wiedemann syndromes, and Carney complex, has highlighted the roles of specific susceptibility genes: TP53, IGF2, and PRKAR1A, respectively. Further studies have confirmed that these genes are also involved in sporadic tumour cases. Crucially, transcriptome-wide studies have determined the differences between malignant and benign adrenocortical tumours, providing potential diagnostic tools. In conclusion, enhancing our understanding of the molecular events of adrenocortical tumourigenesis, especially with regard to the signalling pathways that may be disrupted, will greatly contribute to improving a range of available diagnostic, prognostic, and treatment approaches. (Endokrynol Pol 2016; 67 (4): 427–440)    Rak kory nadnercza charakteryzuje się niską wyleczalnością i wysokim ryzykiem nawrotu. Rokowanie jest złe, a 30–40% przypadków okazuje się być przerzutami już przy diagnozie. Obecnie dostępne opcje terapeutyczne (chirurgiczna resekcja z następującym adjuwantowym leczeniem mitotanem, czasem połączonym z chemoterapią) są ograniczone, a ich wyniki są mało satysfakcjonujące. Kluczowe zmiany molekularne przyczyniające się to rozwoju raka kory nadnercza to nadekspresja IGF2, mutacje inaktywujące TP53 oraz konstytutywna aktywacja szklaku sygnałowego Wnt/beta-katenina poprzez mutacje aktywujące gen beta-kateniny. Genetyczne przyczyny leżące u podstaw dziedzicznych zespołów nowotworowych dostarczyły wgląd w ich patogenezę molekularną. Zespoły: Li-Fraumeni, Beckwitha-Wiedemanna oraz Carneya, charakteryzujące się zwiększoną predyspozycją do nowotworów kory nadnercza, uwidoczniły określone geny podatności, odpowiednio: TP53, IGF2 oraz PRKAR1A. Dalsze badania potwierdziły udział tych genów także w nowotworach sporadycznych. Co istotne, badania transkryptomu wykazały istotne różnice między nowotworami złośliwymi i łagodnymi, dostarczając potencjalnych opcji diagnostycznych. Podsumowując, wzbogacenie wiedzy na temat molekularnych podstaw, a szczególnie szlaków sygnałowych, które mogą być zaburzone w procesie nowotworzenia w obrębie kory nadnercza znacznie przyczyni się poprawieniu możliwości diagnostycznych, rokowniczych oraz leczniczych. (Endokrynol Pol 2016; 67 (4): 427–440)

The anti-proliferative effect of anti-EGFR tyrosine kinase inhibitor in combination with mitotane on H295R adrenocortical cancer cells

<p>Introduction: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare disease with a poor prognosis and limited therapeutic options. Mitotane is considered as a first-line therapy but only 30% of the patients showing an objective tumour response.</p> <p>Erlotinib and gefitinib (tyrosine kinase inhibitors – TKI) inhibit the epidermal growth factor receptor (EGFR), which is highly expressed and occasionally mutated in various cancers. EGFR expression was found to be a good discriminator between malignant and benign adrenal tumours. EGFR mutations in exons 18–21 have been found in 3–10% of ACC cases (but not in the H295R ACC cell line) although their functional significance remains unknown.</p> <p>Aim: The aim of this study was to assess whether erlotinib or gefitinib (used alone or in combination with mitotane) inhibit ACC cell proliferation in a pre-clinical setting.</p> <p>Materials and methods: The proliferation rate of the H295R ACC cell line was assessed by Alamar blue assay: optimal time points for determination of cytotoxic effect of the inhibitors were 72 and 96 h of incubation.</p> <p>Results: Mitotane at a concentration of 10 μM decreased the proliferation rate by 23%.</p> <p>Erlotinib inhibited cell proliferation more effectively than gefitinib, causing a cytotoxic effect of 32 and 43%, vs 6 and 12% for gefitinib, after 72 and 96 h of incubation respectively (P<0.001). The combination of mitotane with the EGFR inhibitors showed an additive effect on cell proliferation (41 and 45% for mitotane+erlotinib, and 29 and 32% for mitotane+gefitinib, at 72 and 96 h, respectively).</p> <p>Conclusions: Erlotinib inhibits cell proliferation more potently than gefitinib, and causes higher H295R cells cytotoxicity in combination with mitotane. Combined therapy with agents targeting the EGFR and standard treatments may have the potential to improve the treatment of ACC patients. Given the lack of somatic mutations in this cell line, the potential mechanism(s) of sensitivity to anti-EGFR TKI is currently being investigated.</p