The Flaws of Magic Bullet Theory: Retraining Unconscionability to Discretely Target Different Contexts of Unfairness in Contracts

Unconscionability has long been a troublesome area in Canadian jurisprudence. This is of significant concern given unconscionability’s pre-eminence as a protection of contractual fairness. This article elaborates a much-needed reorganization and rationalization of unconscionability in Canada. Under current law, a single doctrine hopelessly targets two divergent purposes. I set out here a proposed redevelopment rather of separate common law doctrines, each fit-for-purpose: (1) An English-style unconscionable bargains doctrine for avoiding bargains that exploited disability, and (2) an American-style unconscionable clauses doctrine to control unfair terms in standard form contracts. Extensive Canadian precedent supports this solution, assuring its feasibility and legitimacy. To manage the doctrines’ coexistence and clarify this universally confounding area of law, I recommend further a distinctly Canadian approach: Recognizing unconscionability as an “organizing principle”. Alongside that of good faith which governs performance, this one would address enforceability in abuse of power situations, elevating fairness in Canadian contract law. L’iniquité a longtemps été un domaine problématique dans la jurisprudence canadienne. Ceci est un enjeu importante étant donné la prééminence du concept de l’iniquité comme protection juridique de l’équité contractuelle. Cet article élabore une réorganisation et une rationalisation nécessaire de l’iniquité au Canada. En vertu du droit actuel, une seule doctrine vise vraiement deux objectifs divergents. J’expose ici une proposition de redéveloppement : á la place de cette approche futile, on devrait déployer deux doctrines de common law distinctes, chacune adaptée à son objectif unique : (1) une doctrine de négociation inique à l’anglaise pour éviter les transactions qui exploitent une faiblesse particulière, et (2) une doctrine des clauses iniques à l’américaine pour contrôler les clauses abusive dans les contrats d’adhésion. De nombreux précédents canadiens soutiennent cette solution, assurant sa faisabilité et sa légitimité. Pour gérer la coexistence des doctrines et clarifier ce domaine du droit universellement déroutant, je suggère une approche typiquement canadienne : reconnaître l’iniquité comme un « principe ». Parallèlement à celui de la bonne foi qui régit l’exécution contractuelle, celui-ci traiterait de la force exécutoire dans les situations d’abus de pouvoir, augmentant l’équité dans le droit des contrats au Canada

The Ethics of Drone Strikes: Does Reducing the Cost of Conflict Encourage War?

Armed unmanned aerial vehicles—combat drones—have fundamentally altered the ways the United States conducts military operations aimed at countering insurgent and terrorist organizations. Drone technology is on track to become an increasingly important part of the country’s arsenal, as numerous unmanned systems are in development and will likely enter service in the future. Concerned citizens, academics, journalists, nongovernmental organizations, and policymakers have raised questions about the ethical consequences of drones and issued calls for their military use to be strictly regulated. This level of concern is evidence that the future of drone warfare not only hinges on technical innovations, but also on careful analysis of the moral and political dimensions of war. Regardless of whether drones are effective weapons, it would be difficult to sanction their use if they undermine the legitimacy of U.S. military forces or compromise the foundations of democratic government.https://press.armywarcollege.edu/monographs/1441/thumbnail.jp

THE ACUTE EFFECTS OF A GRIP-CONSTRAINT TOOL ON UPPER BODY AND RACKET KINEMATICS DURING TENNIS FOREHANDS

The purpose of this study was to compare the acute effect of a grip-constraint tool on upper body and racket kinematics during tennis single-handed forehand strokes. Upper-body and racket kinematics for two grip conditions, Preferred (self-selected) and Grip-constraint tool (fixed semi-western forehand grip) were captured for eleven tennis players using a 22-camera Vicon motion capture system (240 Hz). Using a grip-constraint tool resulted in a more closed racket face tilt (~4°) at ball impact while having variations in joint rotations across the shoulder, elbow and wrist. This possibly demonstrates the participant’s ability to self-organise compensatory angular rotations across the upper limb to achieve similar impact orientations. Collectively, these data demonstrate the acute responses to modifying grip technique using a grip-constraint tool during single-handed down-the-line forehands

Libraries for all: the place of advocacy and marketing in promoting library services to disadvantaged groups.

Libraries exist to meet its user’s basic needs for information by acquiring and organizing information resources, creating enabling environment and providing adequate services to users. Once users’ needs, future trends and resources available have been established, the librarian is in a position to plan the marketing objectives, the resources to be used, the place and the time scale of the operation and the strategies required in achieving them. Information professionals must therefore understand that it is essential to actively advocate and market their services. Library advocacy and marketing is critical for any information professional in order to spread the word about their library. They need to draw attention to their library, their services, their worth to their community, their administration, their staff, and their users. This paper takes a look at library and information services to disadvantaged groups, the place of advocacy and marketing in promoting library services to disadvantaged groups and strategies for promoting library services to disadvantaged groups. Conclusion was made by recommending that there is need to build collaborative ventures with stakeholder saddled with information dissemination in order to create awareness for the use of library services by disadvantaged group

Hypermethylierung von E-Cadherin und HIC-1 bei zwei prognostisch verschiedenen AML-Subgruppen

In der vorliegenden Arbeit wurde der Methylierungsstatus von zwei zytogenetisch definierten Formen der akuten myeloischen Leukämie verglichen. Es wurde DNA von sieben Patienten mit t(8;21), die der Niedrigrisikogruppe zugeteilt werden und acht Patienten mit Monosomie 5 bzw.7 oder del(5q) bzw. del(7q), die eine schlechtere Prognose besitzen und der Hochrisikogruppe angehören sowie die DNA von acht nicht an einer malignen Erkrankung leidenden Kontrollpersonen untersucht. Es sollte festgestellt werden, ob sich bestimmte prognostisch divergente AML-Subgruppen bezüglich der Methylierungsfrequenzen oder des Methylierungsphänotyps unterscheiden. Eine semiquantitative Abschätzung des Methylierungsstatus durch PCR-Produkt-Sequenzierung analog Melki et al. war für diesen Zweck jedoch nicht geeignet, so dass eine erheblich arbeits- und kostenintensivere Methode (Klonierung und automatische Sequenzierung) durchgeführt werden musste. Es konnte bei allen AML-Patienten eine signifikant höhere Methylierungsfrequenz als bei den Kontrollpersonen nachgewiesen werden, was bedeutet, dass Methylierung im Sinne einer epigenetischen Alteration offenbar eine Relevanz bei der Entstehung der AML besitzt. Im Unterschied zur vorangehenden Aussage lässt eine Analyse der zytogenetischen Subgruppe jedoch keinen Unterschied in Bezug auf Topographie und Häufigkeit methylierter CpG-Dinukleotide erkennen. Anhand der untersuchten zwei Promotorregionen (E-Cadherin und HIC-1) kann also festgestellt werden, dass aberrante Methylierung bei AML eine häufige Begleiterscheinung ist, aber nach vorläufiger Erkenntnis keine Präferenz zu bestimmten zytogenetischen Risikokonstellationen aufweist. Weitere Untersuchungen zu dieser Frage wären erforderlich, um die pathogenetische Bedeutung von Promotormethylierung bei der AML einzuschätzen und darauf basierend mögliche therapeutische Substanzen, wie z.B. Demethylierungsagenzien für die Behandlung fortgeschrittener Leukämien zu entwickeln

Emotion, Motivation und Gray'sche Persönlichkeitsdimensionen als Einflussgrößen der anterioren Aktivierungsasymmetrie

Emotion und Motivation werden in der gegenwärtigen Literatur als zwei voneinander abhängige Konstrukte diskutiert. Neben der Abhängigkeit von situativen Einflüssen wird hier der Einfluss der Gray'schen Persönlichkeitsdimensionen auf Emotion und Motivation untersucht. Anhand des Modells der anterioren Aktivierungsasymmetrie bei emotionalem und motivationalem Erleben und des Modells des affective styles von R.J. Davidson wird an einem Kollektiv von 157 Vereinsfussballern untersucht, ob Veränderungen der emotionalen und motivalen Erlebens durch Persönlichkeitseigenschaften moderiert werden und ob sich diese Veränderungen nach dem Modell Davidsons in der anterioren Aktivierungsasymmetrie widerspiegeln. Wesentlicher Befund der Arbeit ist die Postulierung eine Kontrolle der Verhaltensinhibition durch das behavioral activation system nach Gray

Wirkung des Farnesyltransferaseinhibitors BZA-5B auf das Wachstum humaner Bronchialkarzinomzellen

Ras-Mutationen werden in zirka 30% aller malignen Tumoren nachgewiesen. Es sind drei verschiedene ras-Gene bekannt, nämlich H-, K- und N-ras. Am häufigsten wird eine Mutation des K-ras-Gens nachgewiesen, dieses macht beim Bronchialkarzinom mehr als 95% aller bekannten ras-Mutationen aus. Für die Funktion sowohl des onkogenen, als auch des normalen Ras-Proteins muss es nach mehreren Schritten posttranslationaler Modifikation zu einer Membranverankerung auf der Innenseite der Plasmamembran kommen. Einen zentralen Schritt hierzu stellt die Farnesylierung des Proteins durch das Enzym Farnesyltransferase dar. Farne-syltransferaseinhibitoren wie der Benzodiazepinabkömmling BZA-5B können diese Reaktion verhindern und somit die Membranverankerung unterbinden. Ras-Proteine sind an der Signaltransduktion von der Zellmembran zum Zellkern beteiligt, sie übermitteln in aktivem Zustand ein mitogenes Signal in das Zellinnere und wer-den dann wieder inaktiviert. Onkogen transformierte Ras-Proteine können nicht mehr inaktiviert werden, sie bleiben ständig in der aktiven Form und vermitteln ungebremstes malignes Wachstum. Verhindert man die Membranverankerung, kann es nicht zu einem Ras vermittelten, mitogenen Signal kommen. Wir untersuchten die Wirksamkeit des Farnesyltransferaseinhibitors BZA-5B auf die Unterbindung onkogener Ras-Wirkung in Mausfibroblasten und Zelllinien nichtkleinzelliger Bronchialkarzinome. Bei den Zelllinien mit nachgewiesener ras-Mutation zeigte sich in der Zellkultur ein Rückgang der Wachstumsgeschwindigkeit und eine Veränderung der Morphologie in Richtung nicht transformierter Zellen. Die Effekte waren nach vier Tagen trotz weiterer Anwesenheit des Inhibitors jedoch nicht mehr deutlich nachweisbar. Mit Hilfe des Einbaus radioaktiven Thymidins in die DNA (MTT-Test) konnte der inhibitorische Einfluss auf die Zellteilungsrate in ras-transformierten Zellen unter Einsatz von BZA-5B bestätigt werden, der jedoch ebenfalls nur 48 Stunden anhielt. Um den Zeitraum des Effektes des eingesetzten BZA-5B genauer einzugrenzen wurde die Inhibition ras-abhängiger Transkription über semiquantitative RT-PCR der Zielgene Cathepsin L, HUK und Keratin 8, 18 zu den Zeitpunkten Stunde null, 2, 4, 8, 12, 24 und 48 untersucht. Hier war nur ein zeitlich begrenzter Einfluss der eingesetzten Substanz von höchstens 24 Stunden nachweisbar. In der vorliegenden Arbeit konnte insgesamt die ras-spezifische, aber lediglich vorübergehend inhibierende Wirkung des Farnesyltransferaseinhibitors BZA-5B auf das maligne Wachstum nicht kleinzelliger Bronchialkarzinomzelllinien nachgewiesen werden. Die mit der Substanz BZA-5B erhaltenen Ergebnisse weisen darauf hin, dass möglicherweise rasch einsetzende Resistenzmechanismen, etwa durch Aktivierung paralleler Signaltransduktionswege die ras-spezifische Wirkung einschränken. Aktuelle klinische Studien mit Farnesyltransferaseinhibitoren untersuchen deshalb die Wirkung von Kombinationstherapien mit konventionellen Zytostatika und mit Strahlentherapie. Die Therapie des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms durch neue Behandlungskonzepte zu verbessern ist Ziel verschiedener klinischer Studien. Der Einsatz von Farnesyltransferaseinhibitoren kann sicherlich in Zukunft zu einem derartigen Konzept gehören

Diagnostische Bedeutung von Telomerase-Aktivität in Perikardergüssen

Die Erkennung von malignen Zellen in Perikardergüssen ist ein bleibendes Problem in der klinischen Diagnostik. Als Goldstandard für die Detektion von Tumorzellen in Ergüssen gilt zur Zeit die Zytologie. Trotzdem werden bei dieser Untersuchung regelmäßig maligne Zellen übersehen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, den Nutzen der Telomerase-Aktivitätsmessung für die Begutachtung von Perikardergüssen herauszufinden, um möglicherweise neben der Zytologie ein weiteres Entscheidungskriterium zur Beurteilung der Malignität von Ergüssen zu erhalten. In der vorliegenden Arbeit wurden 31 zytologisch kontrollierte Perikardergüsse auf erhöhte Telomerase-Aktivität mit Hilfe eines konventionellen und eines fluoreszenz-basierten sog. TRAP-Assays (Telomeric Repeat Amplification Protocol) untersucht. Die Ergebnisse des konventionellen TRAP-Assays zeigen eine hohe Korrelation zwischen dem Telomerase-Aktivitätsnachweis und dem zytopathologisch bestätigten Nachweis von malignen Zellen: es konnte eine Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 91,7 % erreicht werden. Da niedrige Telomerase-Aktivität auch in Stammzellen oder aktivierten Entzündungszellen vorkommt und möglicherweise falsch-positive Ergebnisse provoziert, wurde im weiteren Verlauf der Arbeit versucht, die Aktivität dieses Enzyms zu quantifizieren. Durch die Quantifizierung sollten Rückschlüsse über die Herkunft der Telomerase-Aktivität gewonnen werden. Dazu wurde der fluoreszenz-basierte F-TRAP-Assay etabliert und anhand eines Standards einer telomerase-positiven kleinzelligen Bronchialkarzinomlinie (NCI-H69) kalibriert. Bei den Versuchen wurden nur geringfügige Mess-Schwankungen der Telomerase-Aktivität innerhalb der Verdünnungsreihen registriert. Dies bedeutet eine wenn auch eingeschränkte Quantifizierbarkeit der Telomerase-Aktivität. Daher wurden weitere Untersuchungen vorgenommen, um die Ursache für diese Abweichungen zu ermitteln. Es stellte sich heraus, dass die Schwankungen durch die Elongation und nicht durch die PCR-Amplifikation verursacht werden. Die Elongationsphase stellt damit das Kernproblem bei der Quantifizierung von Telomerase-Aktivität dar. Des Weiteren wurde die Hintergrundaktivität im Perikarderguss anhand von CD34+-Zellen und peripheren mononukleären Zellen aus peripherem Blut überprüft. Diese Untersuchung erfolgte zu dem Zweck, die mögliche Kontamination eines Perikardergusses durch proliferierende Entzündungszellen zu simulieren und gleichzeitig einen „Cut-off“-Wert für Hintergrundaktivität zu generieren. In beiden Zellarten wurde lediglich ein niedriger Level an Telomerase-Aktivität registriert. Aufgrund der Diskrepanz zwischen den Aktivitätsspiegeln benigner Entzündungszellen im Vergleich zu malignen Tumorzellen konnten Rückschlüsse auf die Herkunft der Telomerase-Aktivität gewonnen werden. Obwohl eine absolute Quantifizierung von Telomerase-Aktivität nicht möglich war, konnte durch die Einführung des „Cut-off“-Wertes die Spezifität durch den F-TRAP-Assay auf 95,8 % gesteigert werden ohne einen Verlust an Sensitivität hinnehmen zu müssen. Die hohe Sensitivität beider Assays weist auf die besondere Eignung von Perikardzytomaterial für Telomerase-Aktivitätsmessungen hin. Hierzu hat möglicherweise auch eine gute Qualität der verwendeten Proteinextrakte mit einem vermutlich geringen Anteil an Proteinasen und RNAsen beigetragen. Die Ergebnisse beider TRAP-Assays zeigen, dass die Bestimmung der Telomerase-Aktivität ein reliabler Indikator für das Vorhandensein von Tumorzellen in Perikardergüssen ist und damit eine sinnvolle Ergänzung zur zytologischen Untersuchung darstellt. Insbesondere in Zweifelsfällen könnte die Telomerase-Aktivitätsmessung aufschlussreiche Zusatzinformationen bieten. Die Untersuchung wird derzeit aufgrund des methodischen Aufwands jedoch noch Speziallabors vorbehalten sein

Tfg (Trk fused gene) is a Carma-1/IKKgamma interacting protein involved in CD40-induced canonical NF-KB signaling

Carma-1 is required for B cell receptor-/CD40- and T cell receptor-/CD28-induced B- and T-cell activation via JNK and NF-betaB. In B cells, Carma-1 becomes phosphorylated by PKCbeta, leading to its oligomerization. Subsequent Bcl10 binding induces IKKbeta-activation and, thereby, canonical NF-KB signalling. Despite these findings it is still unknown how exactly Carma-1 is connected to the plasma membrane and to the IKK-complex. Therefore, we purified Carma-1 complexes from mouse CH12 B cells using anti-Carma-1 affinity columns. Mass spectrometric analyses of the column eluates demonstrated the presence of Carma-1 as well as three previously uncharacterized adaptor proteins in B cells, one of which was the Trk-fused gene (Tfg), an adaptor protein containing PB1 and coiledcoil domains. Whereas Tfg was originally identified as fusion partner of oncogenic Trk tyrosine kinase mutants, the normal cellular homologue of Tfg has so far not been described in B cells. However, Tfg has been shown in other systems to interact with IKKgamma and to enhance TNFinduced NF-KB activation. Tfg and Carma-1 co-localized at the plasma membrane and perinuclear structures in B cells. We further corroborated the interactions of Tfg, IKKgamma and Carma-1 by Blue Native gel electrophoresis, where Carma-1 and Tfg formed a 0.7–1 MDa complex. Ectopic expression of Tfg increased the molecular mass of IKKgamma complexes, fused IKKgamma, Bcl10 and Carma-1 complexes to a ~2 MDa complex, and increased basal and CD40-induced canonical activity of NF-KB and IKKbeta. In contrast, shRNA-mediated silencing of Tfg decreased CD40-induced IKKbeta activity. Very interestingly, in primary B cells, highest expression of Tfg was detected in marginal zone and B1 B cells, and Carma-1 and Tfg formed complexes in these B cells. Since Carma-1 is required for marginal zone B cell and B1 B cell development, we suggest that a functional interaction between Carma-1 and Tfg contributes to development and maintenance of these cells by means of canonical NF-KB signals

Immunhistochemische und stereologische Untersuchungen zur Differenzierung und Verteilung neuroendokriner Zellen in der menschlichen Prostata

Ziel der vorliegenden Arbeit war die nähere Charakterisierung der neuroendokrinen Zellen in der menschlichen Prostata bezüglich ihrer Herkunft, der Verteilung sowie ihres Altersganges. Das Untersuchungsmaterial umfasste männliche Embryonen von 57 mm bis 65 mm SSL, entsprechend der 9. bis ca. 13. Schwangerschaftswoche, einen Feten aus der 36. Schwangerschaftswoche sowie kindliche, jugendliche (um den Zeitraum der Pubertät) und erwachsene Prostatapräparate. Die Schnitte wurden immunhistochemisch - z. T. mit einer neu etablierten Doppelmarkierungstechnik - mit verschiedenen Primärantikörpern gegen neuroendokrine Zellen (Anti-Chromogranin A, Anti-Serotonin und Anti-Calcitonin) und Steroidhormonrezep-toren (Anti-Androgenrezeptor, Anti-Oestrogenrezep-tor) gefärbt und die Reaktion semiquantitativ mittels computerunterstützter Bildanalyse ausgewertet. Der Gesamtanteil der Chromogranin A-positiven neuroendokrinen Zellen am Epithel der Prostata liegt bei ca. 2 %, der Anteil der Serotonin- bzw. Calcitonin-positiven Zellen liegt noch einmal deutlich niedriger bei etwa 1 %. Erstmals konnte gezeigt werden, daß bei einem Embryo von 57 mm SSL, entsprechend etwa der 9. SSW, noch keine neuroendokrinen Zellen im Epithel des Sinus urogenitalis nachzuweisen sind (jedoch schon im Epithel des Rektums), diese jedoch in dorsolateral des Sinus urogenitalis gelegenen Paraganglien in großer Anzahl vorliegen. Erst bei einem Embryo mit 60 mm SSL finden sich im Stroma, im Epithel und etwas später auch in den aussprießenden Drüsenknospen der sich entwickelnden Prostata des Sinus urogenitalis, Chromogranin A-positive neuroendokrine Zellen. Die stromalen immunreaktiven Zellen sind zum Teil zwischen den Paraganglien und dem Epithel des Sinus urogenitalis lokalisiert. Für die neuroendokrinen Zellen in der sich ausbildenden Prostata konnte darüber hinaus eine von zentral nach peripher hin abnehmende Dichte nachgewiesen werden. Zusammenfassend sprechen diese Befunde für eine Migration der neuroendokrinen Zellen aus den Paraganglien - und damit indirekt aus der Neuralleiste - in das Epithel des Sinus urogenitalis und damit für eine neurogene Herkunft der neuroendokrinen Zellen der Prostata, auch wenn keine Zellen direkt an, bzw. beim Durchtritt durch die Basalmenbran des Epithels gefunden wurden. So läßt sich das bisher bestehende Stammzellkonzept der Prostata, in dem man von nur einem einzigen Stammzelltypus ausgeht, in ein duales Stammzellkonzept mit eigenen Vorläuferzellen sowohl für die Basalzellen und Epithelzellen als auch für die neuroendokrinen Zellen erweitern. Letztendlich kann jedoch eine autochthone Genese der neuroendokrinen Zellen nicht ganz ausgeschlossen werden, so daß weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die diese Frage abschließend beantworten zu können. Bei den Doppelmarkierungsversuchen konnte klar gezeigt werden, daß neuroendokrine Zellen in gesundem Prostatagewebe keinen Androgenrezeptor exprimieren. Androgene könnten also allenfalls indirekt wirken. Gerade im Hinblick auf die Genese der benignen Prostatahyperplasie und des Prostatakarzinoms finden die neuroendokrinen Zellen heute große Beachtung und man schreibt ihnen eine zentrale Rolle bei der Ausbildung dieser Krankheiten zu. Umso wichtiger ist das Etablieren wirklich geeigneter Modelle, um diese Fragen beantworten zu können