Neutrophil-fibroblast crosstalk drives immunofibrosis in Crohn’s disease through IFNα pathway

IntroductionCrohn’s disease (CD) is characterized by chronic inflammation and intestinal fibrosis leading to lifelong complications. However, the disease pathogenesis remains elusive, and the therapeutic options are limited. Here, we investigated the interaction between neutrophils and intestinal fibroblasts in the development of CD immunofibrosis, a disease mechanism predisposing to inflammatory and fibrotic complications.MethodsPeripheral neutrophils, enriched neutrophil extracellular traps (eNETs), serum, primary intestinal fibroblasts (PIFs) and intestinal biopsies from CD, ulcerative colitis (UC) patients, and healthy individuals (HI), were studied. Transcriptome analysis of neutrophils, multi-cytokine profiling and cell-based functional assays at mRNA/protein level were performed.ResultsCompared to UC, PIFs from CD patients, independently to the presence of strictures, displayed a distinct pro-fibrotic phenotype characterized by negative Krüppellike Factor-2 (KLF2) and increased cellular communication network factor-2 (CCN2) expression leading to collagen production. In both UC and CD, PIFs-derived IL-8 acted as a culprit chemoattractant for neutrophils in the intestine, where CD neutrophils were accumulated close to fibrotic lesions. Functionally, only CD neutrophils via eNETs induced a CD-like phenotype in HI PIFs, suggesting their fibrotic plasticity. High IFNa in serum and IFΝ-responsive signature in peripheral neutrophils were observed in CD, distinguishing it from UC. Moreover, CD serum stimulated the release of fibrogenic eNETs from neutrophils in an IFNa-dependent manner, suggesting the priming role of IFNa in circulating neutrophils. Inhibition of eNETs or JAK signaling in neutrophils or PIFs prevented the neutrophil-mediated fibrotic effect on PIFs. Furthermore, both serum IFNa levels and mRNA levels of key IFN signaling components in neutrophils were wellcorrelated with CD severity.ConclusionsThis study reveals the important role of the IFNa/neutrophil/fibroblast axis in CD immunofibrosis, suggesting candidate biomarkers and putative therapeutic targets

Effect of heterozygous beta thalassemia on HbA1c levels among individuals with and without diabetes mellitus

Background and Aims: To investigate the effect of heterozygous β-thalassemia on glycated hemoglobin (HbA1c) among individuals with and without diabetes mellitus (DM). Μaterials and Methods: Using a cross-sectional design, HbA1c levels were studied in two populations as follows: (a) between two subgroups of individuals without DM (100 consecutive carriers of β-thalassemia trait and 100 healthy controls) matched for age, gender and BMI, taking into account fasting serum glucose and fructosamine levels. The effect of hemoglobin concentration and HbF% on HbA1c was also examined. (b) between two subgroups of individuals with DM (77 consecutive carriers of β-thalassemia trait and 71 healthy controls) matched for age, gender, BMI, diabetes type and duration, and presence of complications, considering fasting serum glucose and fructosamine levels. The glycation gap (GG) was calculated. The effect of hemoglobin and bilirubin concentration, HbF(%) and relative reticulocyte count was examined. Results: In population (a), mean HbA1c level was almost identical in the two groups. Within the group of β-thalassemia, there was a positive correlation between HbA1c and hemoglobin concentration (r=0.455, p<0.001), which was not observed in controls. β-thalassemia carriers without anemia had slightly higher HbA1c levels compared to those with anemia (5.35% vs. 5.12% p<0.001, absolute difference (0.23%). In multivariable analysis, hemoglobin concentration, BMI and 1st degree family history of T2DM were significant predictors of HbA1c, while β-thalassemia carrier state was non-significant (p=0.07) but a positive correlation became significant after adjustment for HbF(%). In population (b) no significant effects of β-thalassemia carrier state was ascertained on either HbA1c level or GG despite the considerable effects of erythrocyte turnover-related parameters. Conclusions: The effect of heterozygous β-thalassemia and β-thalassemia trait-associated anemia on HbA1c among individuals without DM is of negligible clinical significance while no effect of heterozygous β-thalassemia on HbA1c values is observed among individuals with DM. These findings advocate for the clinical use of HbA1c as a diagnostic criterion for diabetes mellitus and for long-tern therapeutic monitoring among β-thalassemia carriers.Στόχοι: Η παρούσα διατριβή αποσκοπεί στη διερεύνηση της επίδρασης της ετεροζύγου β-θαλασσαιμίας (εβΜΑ) στα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) μεταξύ ατόμων με και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Υλικά και Μέθοδοι: Η HbA1c μελετήθηκε συγχρονικά σε δύο ξεχωριστούς πληθυσμούς ως ακολούθως: (α) μεταξύ δύο υποομάδων χωρίς ΣΔ (100 άτομα με εβΜΑ και 100 αιματολογικώς υγιή άτομα-ομάδα ελέγχου), σταθμισμένων ως προς ηλικία, φύλο και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), λαμβάνοντας υπ’ όψη τις τιμές γλυκόζης νηστείας και φρουκτοζαμίνης ορού. Eξετάστηκε επιπλέον η επίδραση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και του ποσοστού HbF. (β) μεταξύ δύο υποομάδων ατόμων με ΣΔ (77 άτομα με εβΜΑ και 71 αιματολογικώς υγιή άτομα-ομάδα ελέγχου) σταθμισμένων ως προς ηλικία, φύλο, ΔΜΣ, τύπο και διάρκεια ΣΔ, και παρουσία επιπλοκών, λαμβάνοντας υπ’ όψη τις τιμές γλυκόζης νηστείας και φρουκτοζαμίνης ορού. Συνεκρίθη επιπλέον το χάσμα γλυκοζυλίωσης (GG) μεταξύ των δύο υποομάδων. Eξετάστηκε επιπλέον η επίδραση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και χολερυθρίνης, του ποσοστού δικτυοερυθροκυττάρων και του ποσοστού HbF. Αποτελέσματα: Στον πληθυσμό (α) η μέση τιμή της HbA1c ήταν πανομιότυπη μεταξύ των δύο υποομάδων. Μεταξύ των συμμετεχόντων με εβΜΑ και μόνον, διαπιστώθηκe σημαντική θετική συσχέτιση της HbA1c με τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (r=0.455, p<0.001). Υψηλότερες τιμές HbA1c διαπιστώθηκαν μεταξύ ατόμων με εβΜΑ χωρίς αναιμία σε σχέση με αυτά με αναιμία (5.35% vs. 5.12% p<0.001, απόλυτη διαφορά 0.23%). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση η HbA1c φάνηκε να σχετίζεται με το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ, το ΔΜΣ και τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης. H συσχέτιση με την εβΜΑ ήταν μη σημαντική (p=0.07), όμως μετά από διόρθωση ως προς το ποσοστό της HbF, αποκαλύφθηκε μια ανεξάρτητη σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ εβΜΑ και HbA1c. Στον πληθυσμό (β), ουδεμία σημαντική επίδραση της εβΜΑ στα επίπεδα της HbA1c ή στο GG διαπιστώθηκε, παρά την υπολογίσιμη επίδραση των παραμέτρων που σχετίζονται με το ρυθμό ανακύκλωσης των ερυθροκυττάρων. Συμπέρασμα: H εβΜΑ και η σχετιζόμενη με αυτήν αναιμία έχουν μικρή από κλινικής σκοπιάς επίδραση στις τιμές της HbA1c ενώ μεταξύ ατόμων με ΣΔ ουδεμία επίδραση στα επίπεδα της HbA1c παρατηρείται. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ της χρήσης της HbA1c για τη διάγνωση και θεραπευτική παρακολούθηση του ΣΔ

Διερεύνηση της επίδρασης της ετεροζύγου β-μεσογειακής αναιμίας στα επίπεδα της HbA1c σε άτομα με και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη

Στόχοι: Η παρούσα διατριβή αποσκοπεί στη διερεύνηση της επίδρασης της ετεροζύγου β-θαλασσαιμίας (εβΜΑ) στα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) μεταξύ ατόμων με και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Υλικά και Μέθοδοι: Η HbA1c μελετήθηκε συγχρονικά σε δύο ξεχωριστούς πληθυσμούς ως ακολούθως: (α) μεταξύ δύο υποομάδων χωρίς ΣΔ (100 άτομα με εβΜΑ και 100 αιματολογικώς υγιή άτομα-ομάδα ελέγχου), σταθμισμένων ως προς ηλικία, φύλο και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), λαμβάνοντας υπ’ όψη τις τιμές γλυκόζης νηστείας και φρουκτοζαμίνης ορού. Eξετάστηκε επιπλέον η επίδραση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και του ποσοστού HbF. (β) μεταξύ δύο υποομάδων ατόμων με ΣΔ (77 άτομα με εβΜΑ και 71 αιματολογικώς υγιή άτομα-ομάδα ελέγχου) σταθμισμένων ως προς ηλικία, φύλο, ΔΜΣ, τύπο και διάρκεια ΣΔ, και παρουσία επιπλοκών, λαμβάνοντας υπ’ όψη τις τιμές γλυκόζης νηστείας και φρουκτοζαμίνης ορού. Συνεκρίθη επιπλέον το χάσμα γλυκοζυλίωσης (GG) μεταξύ των δύο υποομάδων. Eξετάστηκε επιπλέον η επίδραση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και χολερυθρίνης, του ποσοστού δικτυοερυθροκυττάρων και του ποσοστού HbF. Αποτελέσματα: Στον πληθυσμό (α) η μέση τιμή της HbA1c ήταν πανομιότυπη μεταξύ των δύο υποομάδων. Μεταξύ των συμμετεχόντων με εβΜΑ και μόνον, διαπιστώθηκe σημαντική θετική συσχέτιση της HbA1c με τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (r=0.455, p&lt;0.001). Υψηλότερες τιμές HbA1c διαπιστώθηκαν μεταξύ ατόμων με εβΜΑ χωρίς αναιμία σε σχέση με αυτά με αναιμία (5.35% vs. 5.12% p&lt;0.001, απόλυτη διαφορά 0.23%). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση η HbA1c φάνηκε να σχετίζεται με το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ, το ΔΜΣ και τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης. H συσχέτιση με την εβΜΑ ήταν μη σημαντική (p=0.07), όμως μετά από διόρθωση ως προς το ποσοστό της HbF, αποκαλύφθηκε μια ανεξάρτητη σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ εβΜΑ και HbA1c. Στον πληθυσμό (β), ουδεμία σημαντική επίδραση της εβΜΑ στα επίπεδα της HbA1c ή στο GG διαπιστώθηκε, παρά την υπολογίσιμη επίδραση των παραμέτρων που σχετίζονται με το ρυθμό ανακύκλωσης των ερυθροκυττάρων. Συμπέρασμα: H εβΜΑ και η σχετιζόμενη με αυτήν αναιμία έχουν μικρή από κλινικής σκοπιάς επίδραση στις τιμές της HbA1c ενώ μεταξύ ατόμων με ΣΔ ουδεμία επίδραση στα επίπεδα της HbA1c παρατηρείται. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ της χρήσης της HbA1c για τη διάγνωση και θεραπευτική παρακολούθηση του ΣΔ.Background and Aims: To investigate the effect of heterozygous β-thalassemia on glycated hemoglobin (HbA1c) among individuals with and without diabetes mellitus (DM). Μaterials and Methods: Using a cross-sectional design, HbA1c levels were studied in two populations as follows: (a) between two subgroups of individuals without DM (100 consecutive carriers of β-thalassemia trait and 100 healthy controls) matched for age, gender and BMI, taking into account fasting serum glucose and fructosamine levels. The effect of hemoglobin concentration and HbF% on HbA1c was also examined. (b) between two subgroups of individuals with DM (77 consecutive carriers of β-thalassemia trait and 71 healthy controls) matched for age, gender, BMI, diabetes type and duration, and presence of complications, considering fasting serum glucose and fructosamine levels. The glycation gap (GG) was calculated. The effect of hemoglobin and bilirubin concentration, HbF(%) and relative reticulocyte count was examined. Results: In population (a), mean HbA1c level was almost identical in the two groups. Within the group of β-thalassemia, there was a positive correlation between HbA1c and hemoglobin concentration (r=0.455, p&lt;0.001), which was not observed in controls. β-thalassemia carriers without anemia had slightly higher HbA1c levels compared to those with anemia (5.35% vs. 5.12% p&lt;0.001, absolute difference (0.23%). In multivariable analysis, hemoglobin concentration, BMI and 1st degree family history of T2DM were significant predictors of HbA1c, while β-thalassemia carrier state was non-significant (p=0.07) but a positive correlation became significant after adjustment for HbF(%). In population (b) no significant effects of β-thalassemia carrier state was ascertained on either HbA1c level or GG despite the considerable effects of erythrocyte turnover-related parameters. Conclusions: The effect of heterozygous β-thalassemia and β-thalassemia trait-associated anemia on HbA1c among individuals without DM is of negligible clinical significance while no effect of heterozygous β-thalassemia on HbA1c values is observed among individuals with DM. These findings advocate for the clinical use of HbA1c as a diagnostic criterion for diabetes mellitus and for long-tern therapeutic monitoring among β-thalassemia carriers

Remission of Type 2 Diabetes Mellitus after Bariatric Surgery: Fact or Fiction?

Although type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been traditionally viewed as an intractable chronic medical condition, accumulating evidence points towards the notion that a complete remission of T2DM is feasible following a choice of medical and/or surgical interventions. This has been paralleled by increasing interest in the establishment of a universal definition for T2DM remission which, under given circumstances, could be considered equivalent to a &ldquo;cure&rdquo;. The efficacy of bariatric surgery in particular for achieving glycemic control has highlighted surgery as a candidate curative intervention for T2DM. Herein, available evidence regarding available surgical modalities and the mechanisms that drive metabolic amelioration after bariatric surgery are reviewed. Furthermore, reports from observational and randomized studies with regard to T2DM remission are reviewed, along with concepts relevant to the variety of definitions used for T2DM remission and other potential sources of discrepancy in success rates among different studies

SARS-CoV-2 adipose tissue infection and hyperglycemia: A further step towards the understanding of severe COVID-19.

Numerous studies have highlighted the prognostic significance of hyperglycemia in the outcomes of SARS-CoV-2 infection. A number of mechanisms have been proposed as potential drivers of this association, which were, however, up until recently based rather on speculation than on investigational evidence. It has been recently come to light that the development of insulin resistance in the frame of COVID-19 is likely the driving force behind the development of overt hyperglycemia. This results through the infectious insult of the adipose tissue, and is observed in conjunction with aberrant adipokine secretion by host adipocytes, such as decreased adiponectin, as well as a switch towards an antiviral immune secretory profile. These data could have a considerable relevance not only for the management of hyperglycemia in the course of the infection but also for the overall understanding of the pathogenesis of severe COVID-19

Remission of Type 2 Diabetes Mellitus after Bariatric Surgery: Fact or Fiction?

Although type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been traditionally viewed as an intractable chronic medical condition, accumulating evidence points towards the notion that a complete remission of T2DM is feasible following a choice of medical and/or surgical interventions. This has been paralleled by increasing interest in the establishment of a universal definition for T2DM remission which, under given circumstances, could be considered equivalent to a “cure”. The efficacy of bariatric surgery in particular for achieving glycemic control has highlighted surgery as a candidate curative intervention for T2DM. Herein, available evidence regarding available surgical modalities and the mechanisms that drive metabolic amelioration after bariatric surgery are reviewed. Furthermore, reports from observational and randomized studies with regard to T2DM remission are reviewed, along with concepts relevant to the variety of definitions used for T2DM remission and other potential sources of discrepancy in success rates among different studies.</jats:p