Type 2 Diabetes: Hypoinsulinism, Hyperinsulinism, or Both?

The author discusses a new study reporting the birth weight of patients carrying a mutation in either of two closely related genes associated with maturity-onset diabetes of the young, testing the hypothesis that the primary defect caused by these genes results in decreased insulin secretion

Locus 6q24.2 (homme) / 10A1-2 (souris) (caractérisation épigénétique et fonctionnelle d'un gène codant une protéine SNARE au locus candidat du diabète néonatal transitoire)

Le locus soumis à empreinte en 6q24.2 est associé à plusieurs pathologies métaboliques dont le diabète néonatal transitoire (DNT) et le diabète de type 2 (DT2). Des anomalies génétiques et épigénétiques sont trouvées dans le DNT mais le processus physiopathologique n est pas élucidé. Un défaut général de la méthylation est suggéré dans le DT2 et le DNT est l unique forme de diabète avec des anomalies épigénétiques. Durant ma thèse, j ai recherché au locus 6q24.2 des déterminants génétiques et épigénétiques pouvant participer à l altération des processus de sécrétion d insuline. Nous avons identifié un nouvel îlot CpG contenu dans l EXON 2 / Exon 3 du gène STX11/Stx11. Cette région apparaît être impliquée dans l établissement du statut épigénétique du domaine locus 6q24.2 au cours du développement. Nos données suggèrent que Stx11 participe au trafic des vésicules d insuline immatures et que ce gène contribue au diabète chez l homme.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

CARACTERISATION DES FACTEURS GENETIQUES ET EPIGENETIQUES IMPLIQUES DANS LE DIABETE NEONATAL

LE DIABETE NEONATAL (DN) INSULINO-DEPENDANT EST UNE ENTITE RARE (INCIDENCE 1/400 000) QUI SE MANIFESTE DES LES PREMIERS JOURS DE LA VIE PAR UNE HYPERGLYCEMIE, UN TAUX INDECELABLE D'INSULINE ET UN RETARD DE CROISSANCE INTRA-UTERIN. ON DISTINGUE DEUX FORMES : UNE TRANSITOIRE (DIABETE NEONATAL TRANSITOIRE, DNT) (60% DES CAS) QUI SE RESOUT DE MANIERE SPONTANEE DANS LES PREMIERS MOIS DE VIE, ET UNE PERMANENTE (DIABETE NEONATAL PERMANENT, DNP). DES ANOMALIES DU CHROMOSOME 6 SONT ASSOCIEES AU DNT, SUGGERANT L'IMPLICATION D'UN GENE SOUMIS A EMPREINTE PARENTALE AU LOCUS CANDIDAT SITUE EN 6Q24. LA GENETIQUE DU DNP EST MAL CONNUE. L'OBJECTIF DE CETTE THESE EST D'ELUCIDER LES BASES MOLECULAIRES DE LA DEREGULATION DE LA PRODUCTION D'INSULINE DANS LE DN. NOUS EXCLUONS L'INTERVENTION DU LOCUS HLA ET CONCLUONS A UNE DIFFERENCE ETIOLOGIQUE DU DN ET DU DIABETE DE TYPE 1. L'ANALYSE DU CHROMOSOME 6 NOUS PERMET DE CONFIRMER L'ASSOCIATION ENTRE LE DNT ET UNE ISODISOMIE PATERNELLE DANS 20% DES CAS ET DE METTRE EN EVIDENCE UNE DELETION DE 550 KB COUVRANT LE LOCUS CANDIDAT POUR UN PATIENT. L'ETUDE DE LA METHYLATION DE L'ADN A CE LOCUS REVELE DES ANOMALIES DE L'EMPREINTE CHEZ 7/9 PATIENTS. LES ANOMALIES DU DEVELOPPEMENT DE NOMBREUX ORGANES CHEZ LES DN NE SONT PAS FORTUITES, INDIQUANT QU'IL POURRAIT Y AVOIR UNE CONNEXION ENTRE DES VOIES DE SIGNALISATION DU DEVELOPPEMENT ET DU METABOLISME LIPIDO-GLUCIDIQUE. L'ETUDE 1) DES GENES PDX1 ET NEUROD/BETA2 QUI CODENT DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION INDISPENSABLES AU DEVELOPPEMENT DU PANCREAS ET AU MAINTIEN DE L'HOMEOSTASIE GLUCIDIQUE ET 2) DU VNTR DE L'INSULINE QUI PEUT AVOIR UN EFFET REGULATEUR SUR L'EXPRESSION DE CE GENE, NE NOUS PERMET PAS DE CONCLURE A LEUR INTERVENTION DANS LA PERTURBATION DE LA PRODUCTION D'INSULINE CHEZ LES DN. LE DIABETE NEONATAL EST UNE ENTITE A PART ENTIERE, ET MALGRE SA RARETE ET SON HETEROGENEITE, NOS CONNAISSANCES LE CONCERNANT POURRAIENT A LONG TERME AVOIR DES RETOMBEES SUR LES FORMES PLUS COMMUNES DE DIABETE.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

KCNJ11 activating mutations are associated with developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes syndrome and other neurological features.

Heterozygous activating mutations in the gene encoding for the ATP-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 (KCNJ11) have recently been shown to be a common cause of permanent neonatal diabetes. Kir6.2 is expressed in muscle, neuron and brain as well as the pancreatic beta-cell, so patients with KCNJ11 mutations could have a neurological phenotype in addition to their diabetes. It is proposed that some patients with KCNJ11 mutations have neurological features that are part of a discrete neurological syndrome termed developmental Delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes (DEND), but there are also neurological consequences of chronic or acute diabetes. We identified KCNJ11 mutations in four of 10 probands with permanent neonatal diabetes and one affected parent; this included the novel C166F mutation and the previously described V59M and R201H. Four of the five patients with mutations had neurological features: the patient with the C166F mutation had marked developmental delay, severe generalised epilepsy, hypotonia and muscle weakness; mild developmental delay was present in the patient with the V59M mutation; one patient with the R201H mutation had acute and chronic neurological consequences of cerebral oedema and another had diabetic neuropathy from chronic hyperglycaemia. In conclusion, the clinical features in these patients support the existence of a discrete neurological syndrome with KCNJ11 mutations. The severe DEND syndrome was seen with the novel C166F mutation and mild developmental delay with the V59M mutation. These features differ markedly from the neurological consequences of acute or chronic diabetes