A Probabilistic Model for Estimating the Depth and Threshold Temperature of C-fiber Nociceptors

The subjective experience of thermal pain follows the detection and encoding of noxious stimuli by primary afferent neurons called nociceptors. However, nociceptor morphology has been hard to access and the mechanisms of signal transduction remain unresolved. In order to understand how heat transducers in nociceptors are activated in vivo, it is important to estimate the temperatures that directly activate the skin-embedded nociceptor membrane. Hence, the nociceptor’s temperature threshold must be estimated, which in turn will depend on the depth at which transduction happens in the skin. Since the temperature at the receptor cannot be accessed experimentally, such an estimation can currently only be achieved through modeling. However, the current state-of-the-art model to estimate temperature at the receptor suffers from the fact that it cannot account for the natural stochastic variability of neuronal responses. We improve this model using a probabilistic approach which accounts for uncertainties and potential noise in system. Using a data set of 24 C-fibers recorded in vitro, we show that, even without detailed knowledge of the bio-thermal properties of the system, the probabilistic model that we propose here is capable of providing estimates of threshold and depth in cases where the classical method fails

Ein probabilistischer Ansatz zur Untersuchung der raum-zeitliche Dynamik der Nozizeptoren

In this work I suggest probabilistic and Bayesian methods to assess the neural processing of noxious (painful) stimulation by primary afferent receptor neurons, called nociceptors. By introducing advanced statistical characterization of nociceptors, this work is leading the way towards a more quantitative understanding of ``pain pathways'' at the peripheral level. I illustrate these methods through three models in chapters 2 to 4. Each model can be associated with a processing stage of peripheral pain pathway. In chapter 2, I suggest Bayesian models to improve a classical model for estimating the threshold temperature and depth of heat-sensitive nociceptors. I find that application of this new Bayesian procedure is more robust than previously used, non-probabilistic methods. My novel approach results in meaningful and interpretable parameter estimation for a number of nociceptors for which the classical method failed. In chapter 3, I use sparse generalized linear models to identify the stimulus features that are most predictive of neural responses. The likelihood of these models is augmented by a regularization term. Maximizing this augmented likelihood results in sparse models in which few stimulus features are selected (i.e. have non-zero coefficients), while most features have a regression coefficient of zero. I find that the selected features are relatively consistent across neurons. The temporary changes of vertical deformation of receptor-embedded tissue seems to be the main feature of spatial deformation caused by mechanical stimuli. The selected features might give insights into the activation of transducer channels. In chapter 4, I develop a parametric model of firing rate and adaptation of primary afferents. The estimated parameters of these neurons provide a parametric space to characterize and potentially discriminate the responses of these neurons to different stimulus modalities. In the end in chapter 5, I discuss strengths and limitations of these models. I suggest a framework to link all developed models towards a general understanding. I postulate that such a fully probabilistic model offers a promising framework to encode the processing carried out by primary afferent nociceptors.In dieser Arbeit schlage ich probabilistische und Bayesianische Methoden vor, mit welchen periphere neuronale Schmerzverarbeitung quantitativ untersucht werden kann. Durch Einführung einer detaillierten statistischen Charakterisierung von Nozizeptoren (Schmerzrezeptoren), legt diese Arbeit den Grundstein für ein stärker quantitatives Verständnis der Schmerzverarbeitung in der Peripherie. Ich illustriere meinen Zugang an drei spezifischen Modellen in den Kapiteln 2 bis 4. Jedes der ausgewählten Kapitel lehnt sich dabei an einen der Verarbeitungsschritte peripherer Schmerzverarbeitung an. In Kapitel 2 entwickle ich Bayesianische Modelle, welche das klassische Verfahren verbessern, mit welchem die Antwortschwelle und die Tiefe von hitzesensitiven Nozizeptoren geschätzt werden. Die vorgeschlagene Bayesianische Methode ist robuster als bisher benutzte, nicht-probabilistische Methoden. Mein neuartiger Zugang ergibt hier bedeutungsvolle und interpretierbare arameterschätzungen für eine Reihe von Nozizeptoren, bei welchen eine Parameterschätzung mit der klassischen Methode fehlschlägt. In Kapitel 3 benutze ich ``sparsame'' (Engl.: ``sparse'') generalisierte lineare Modelle zur Identifizierung der Reizeigenschaften, welche besonders gut die neuronalen Antworten vorhersagen. Die Likelihoodfunktion dieser Modelle wird durch einen Regularisierungsterm erweitert. Maximierung dieser erweiterten Likelihood führt zu sogenannten sparsamen Modellen, in welchen wenige Reizeigenschaften als Prädiktoren ausgewählt sind (sie haben von Null verschiedene Regressionskoeffizienten), währen die meisten Reizeigenschaften einen verschwindenden Regressionskoeffizienten haben und dadurch nicht in das Modell eingehen. Die ausgewählten Reizeigenschaften sind relativ konsistent über verschiedene Neuronen. Vor allem zeitliche Veränderungen der vertikalen Deformation des Hautgewebes um den Rezeptor scheinen wichtig zu sein, um die neuronalen Antworten auf mechanische Reize zu erklären. Die ausgewählten Reizkomponenten können eventuell Aufschluss über die Aktivierung von Transduktionskanälen geben. In Kapitel 4 entwickle ich ein parametrisches Modell für die Feuerrate und die Adaptation primärer afferenter Zellen. Die geschätzten Parameter dieser Zellen spannen einen Parameterraum auf, in welchem neuronale Antworten auf ganz verschiedenen Reize einheitlich verglichen und möglicherweise auch unterschieden werden können. Zum Abschluss diskutiere ich in Kapitel 5 Stärken und Grenzen der präsentierten Modelle. Hier schlage ich einen theoretischen Rahmen vor, in welchem die entwickelten Modelle zu einem generellen Verständnis verbunden werden können. I argumentiere, dass solch ein vollständig probabilistisches Modell einen vielversprechenden Zugang bildet, um die Informationsverarbeitung in primären afferenten Nozizeptoren zu verstehen