MicroRNAs Regulating Tumor Immune Response in the Prediction of the Outcome in Patients With Breast Cancer

MicroRNAs (miRNAs) are key regulators in immune surveillance and immune escape as well as modulators in the metastatic process of breast cancer cells. We evaluated the differential expression of plasma miR-10b, miR-19a, miR-20a, miR-126 and miR-155, which regulate immune response in breast cancer progression and we investigated their clinical relevance in the outcomes of breast cancer patients. Plasma samples were obtained from early (eBC; n = 140) and metastatic (mBC; n = 64) breast cancer patients before adjuvant or first-line chemotherapy, respectively. Plasma miRNA expression levels were assessed by qRT-PCR. We revealed a 4-miRNA panel consisted of miR-19a, miR-20a, miR-126, and miR-155 able to discriminate eBC from mBC patients with an AUC of 0.802 (p < 0.001). Survival analysis in eBC patients revealed that low miR-10b and miR-155 expression was associated with shorter disease free survival (disease free survival; p = 0.012 and p = 0.04, respectively) compared to high expression. Furthermore, miR-126 expression was associated with shorter overall survival (overall survival; p = 0.045). In multivariate analysis the number of infiltrated axillary lymph nodes and low miR-10b expression independently predicted for shorter DFS (HR: 2.538; p = 0.002 and HR: 1.943; p = 0.033, respectively) and axillary lymph nodes and low miR-126 for shorter OS (HR: 3.537; p = 0.001 and HR: 2.558; p = 0.018). In the subgroup of triple negative breast cancer (TNBC) patients, low miR-155 expression independently predicted for shorter DFS (HR: 5.056; p = 0.037). Accordingly in mBC, patients with low miR-10b expression had shorter progression free survival and OS compared to patients with high expression (p = 0.0017 and p = 0.042, respectively). In multivariate analysis, recurrent disease and low miR-10b expression independently predicted for shorter PFS (HR: 2.657; p = 0.001 and HR: 1.920; p = 0.017, respectively), whereas performance status two independently predicted for shorter OS (HR: 2.031; p = 0.03). In summary, deregulated expression of circulating miRNAs involved in tumor and immune cell interactions evaluated before adjuvant and 1st-line chemotherapy can distinguish disease status and emerge as independent predictors for outcomes of breast cancer patients

Polymorphisms' study in breast cancer

SUMMARYTriple negative breast cancer (TNBC) constitutes 15-20% of all malignant breast tumors and is characterized by high levels of distal recurrence and a poor outcome. The discovery of new biomarkers related to TNBC can lead to a better understanding of the disease and to the design of new targeted therapies with the aim to improve the outcome of this malignancy. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been implicated in cancer development, prognosis and drug-resistance, often interacting with other factors. In recent years, numerous meta-analyses have emerged, showing an association between polymorphisms of C-MET and microRNAs and TNBC, with great variety across different races and geographic regions.The aim of this study is to evaluate the role of Met T1010I, MET rs40239 and pre-miR-34a rs 72631823 as potential risk factors and/or prognostic markers in patients with TNBC who have received chemotherapy, via a case-control study of 114 patients with TNBC and 124 controls.MΕΤ T1010I CT genotype was associated with increased risk of TNBC both in univariate and multivariate analysis. The status of ΜΕΤ rs40239 was not associated with a higher risk for TNBC either at the univariate or the multivariate analysis. Pre-miR34a rs72631823 A allele was associated with increased TNBC risk both in univariate and multivariate analysis. The number of pre-miR34a rs72631823 AA subjects was very small and the association did not reach significance (p = 0.176, Fisher’s exact test).None of the examined polymorphisms was associated with overall survival at the univariate or multivariate Cox regression analysis (adjusted HR=1.35, 95%CI: 0.31-5.97 for Met T1010I CT/TT vs. CC; adjusted HR=1.78, 95%CI: 0.73-4.35 for rs40239 AG/GG vs. AA; adjusted HR = 1.60, 95%CI: 0.64-3.96 for miR34 rs72631823 GA/AA vs. GG).In conclusion, this case-control study suggests that MET T1010I seems to be a risk factor for triple negative breast cancer in the Caucasian Greek population, pre-miR34a rs72631823 A allele is associated with increased triple negative breast cancer risk, in contrast with MET rs40239, where no correlation was found.ΠΕΡΙΛΗΨΗΟ τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC) αποτελεί το 15-20% όλων των διηθητικών καρκίνων του μαστού και χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα απομακρυσμένης υποτροπής και πτωχή πρόγνωση. Η ανακάλυψη νέων βιοδεικτών που σχετίζονται με το TNBC μπορεί να οδηγήσει στην καλύτερη κατανόηση της νόσου και στο σχεδιασμό νέων στοχευμένων θεραπειών με στόχο τη βελτίωση της έκβασης αυτής της κακοήθειας. Υπάρχουν αρκετές βιβλιογραφικές αναφορές που σχετίζουν την ύπαρξη πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου (SNPs) με την ανάπτυξη του καρκίνου, την πρόγνωση και την αντοχή στη θεραπεία, κυρίως μέσω της αλληλεπίδρασής τους με άλλους παράγοντες. Τα τελευταία χρόνια έχουν παρουσιαστεί πολυάριθμες μετα-αναλύσεις που αναδεικνύουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου στα γονίδια που κωδικοποιούν για τον υποδοχέα MET και για τα microRNAs με τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, με αρκετές διαφοροποιήσεις ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές και γεωγραφικές περιοχές.Σκοπό της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτέλεσε η αξιολόγηση του ρόλου των πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου MET T1010I, MET rs40239 και pre-miR-34a rs 72631823 ως πιθανών παραγόντων κινδύνου και/ή προγνωστικών παραγόντων σε γυναίκες με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έχουν λάβει θεραπεία, μέσα από το σχεδιασμό και τη διεξαγωγή μίας μελέτης ασθενών-υγιών μαρτύρων στην οποία συμπεριελήφθησαν 114 ασθενείς με τριπλά αρνητικά καρκίνο του μαστού και 124 υγιείς μάρτυρες.Ο MET T1010I CT γονότυπος εμφάνισε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού τόσο στην μονο-μεταβλητή όσο και στην πολυμεταβλητή ανάλυση. Αναφορικά με τον πολυμορφισμό MET rs40239 δεν ανευρέθηκε καμία συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού. Το pre-mir-34a rs72631823 A αλλήλιο παρουσίασε συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνο του μαστού, τόσο στην μονο-μεταβλητή όσο και στην πολυμεταβλητή ανάλυση. Ο αριθμός των περιπτώσεων pre-miR34a rs72631823 AA στο υπό εξέταση δείγμα ήταν πολύ μικρός και η συσχέτιση αυτή δεν έφτασε στη σημαντικότητα (p = 0.176, Fisher’s exact test).21Κανένας από τους υπό εξέταση πολυμορφισμούς δεν παρουσίασε συσχέτιση με την ολική επιβίωση (adjusted HR=1.35, 95%CI: 0.31-5.97 for Met T1010I CT/TT vs. CC; adjusted HR=1.78, 95%CI: 0.73-4.35 for rs40239 AG/GG vs. AA; adjusted HR = 1.60, 95%CI: 0.64-3.96 for miR34 rs72631823 GA/AA vs. GG).Συμπερασματικά, στην παρούσα μελέτη ασθενών-υγιών μαρτύρων ο πολυμορφισμός MET T1010I φαίνεται να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού στην Καυκάσια φυλή, το pre-miR-34a rs72631823 A αλλήλιο να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού, σε αντίθεση με τον πολυμορφισμό MET rs40239 όπου δεν ανευρέθηκε καμία συσχέτιση

Μελέτη πολυμορφισμών στον καρκίνο του μαστού

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC) αποτελεί το 15-20% όλων των διηθητικών καρκίνων του μαστού και χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα απομακρυσμένης υποτροπής και πτωχή πρόγνωση. Η ανακάλυψη νέων βιοδεικτών που σχετίζονται με το TNBC μπορεί να οδηγήσει στην καλύτερη κατανόηση της νόσου και στο σχεδιασμό νέων στοχευμένων θεραπειών με στόχο τη βελτίωση της έκβασης αυτής της κακοήθειας. Υπάρχουν αρκετές βιβλιογραφικές αναφορές που σχετίζουν την ύπαρξη πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου (SNPs) με την ανάπτυξη του καρκίνου, την πρόγνωση και την αντοχή στη θεραπεία, κυρίως μέσω της αλληλεπίδρασής τους με άλλους παράγοντες. Τα τελευταία χρόνια έχουν παρουσιαστεί πολυάριθμες μετα-αναλύσεις που αναδεικνύουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου στα γονίδια που κωδικοποιούν για τον υποδοχέα MET και για τα microRNAs με τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, με αρκετές διαφοροποιήσεις ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές και γεωγραφικές περιοχές. Σκοπό της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτέλεσε η αξιολόγηση του ρόλου των πολυμορφισμών μονήρους νουκλεοτιδίου MET T1010I, MET rs40239 και pre-miR-34a rs 72631823 ως πιθανών παραγόντων κινδύνου και/ή προγνωστικών παραγόντων σε γυναίκες με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έχουν λάβει θεραπεία, μέσα από το σχεδιασμό και τη διεξαγωγή μίας μελέτης ασθενών-υγιών μαρτύρων στην οποία συμπεριελήφθησαν 114 ασθενείς με τριπλά αρνητικά καρκίνο του μαστού και 124 υγιείς μάρτυρες. Ο MET T1010I CT γονότυπος εμφάνισε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού τόσο στην μονο-μεταβλητή όσο και στην πολυμεταβλητή ανάλυση. Αναφορικά με τον πολυμορφισμό MET rs40239 δεν ανευρέθηκε καμία συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού. Το pre-mir-34a rs72631823 A αλλήλιο παρουσίασε συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τριπλά αρνητικού καρκίνο του μαστού, τόσο στην μονο-μεταβλητή όσο και στην πολυμεταβλητή ανάλυση. Ο αριθμός των περιπτώσεων pre-miR34a rs72631823 AA στο υπό εξέταση δείγμα ήταν πολύ μικρός και η συσχέτιση αυτή δεν έφτασε στη σημαντικότητα (p = 0.176, Fisher’s exact test).Triple negative breast cancer (TNBC) constitutes 15-20% of all malignant breast tumors and is characterized by high levels of distal recurrence and a poor outcome. The discovery of new biomarkers related to TNBC can lead to a better understanding of the disease and to the design of new targeted therapies with the aim to improve the outcome of this malignancy. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been implicated in cancer development, prognosis and drug-resistance, often interacting with other factors. In recent years, numerous meta-analyses have emerged, showing an association between polymorphisms of C-MET and microRNAs and TNBC, with great variety across different races and geographic regions. The aim of this study is to evaluate the role of Met T1010I, MET rs40239 and pre-miR-34a rs 72631823 as potential risk factors and/or prognostic markers in patients with TNBC who have received chemotherapy, via a case-control study of 114 patients with TNBC and 124 controls. MΕΤ T1010I CT genotype was associated with increased risk of TNBC both in univariate and multivariate analysis. The status of ΜΕΤ rs40239 was not associated with a higher risk for TNBC either at the univariate or the multivariate analysis. Pre-miR34a rs72631823 A allele was associated with increased TNBC risk both in univariate and multivariate analysis. The number of pre-miR34a rs72631823 AA subjects was very small and the association did not reach significance (p = 0.176, Fisher’s exact test). None of the examined polymorphisms was associated with overall survival at the univariate or multivariate Cox regression analysis (adjusted HR=1.35, 95%CI: 0.31-5.97 for Met T1010I CT/TT vs. CC; adjusted HR=1.78, 95%CI: 0.73-4.35 for rs40239 AG/GG vs. AA; adjusted HR = 1.60, 95%CI: 0.64-3.96 for miR34 rs72631823 GA/AA vs. GG). In conclusion, this case-control study suggests that MET T1010I seems to be a risk factor for triple negative breast cancer in the Caucasian Greek population, pre-miR34a rs72631823 A allele is associated with increased triple negative breast cancer risk, in contrast with MET rs40239, where no correlation was found

Prognostic role of microRNAs in breast cancer: A systematic review

MicroRNAs (miRNAs) have been found to play an important role in breast cancer, functioning either as potential oncogenes or tumor suppressor genes, but their role in the prognosis of patients remains unclear. The aim of the present review study is to highlight recent preclinical and clinical studies performed on both circulating and tissue-specific miRNAs and their potential role as prognostic markers in breast cancer. We systematically searched the PubMed database to explore the prognostic value of miRNAs in breast cancer. After performing the literature search and review, 117 eligible studies were identified. We found that 110 aberrantly expressed miRNAs have been associated with prognosis in breast cancer. In conclusion, the collective data presented in this review indicate that miRNAs could serve as novel prognostic tools in breast cancer, while the clinical application of these findings has yet to be verified. Copyright: © Zografos et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License 3.0 (CC BY 3.0)