PARP Inhibition Attenuates Acute Kidney Allograft Rejection by Suppressing Cell Death Pathways and Activating PI-3K-Akt Cascade.

BACKGROUND Novel immunosuppressive therapy facilitates long term allograft survival, but acute tubular necrosis and ischemia-reperfusion during transplantation can compromise allograft function. These processes are related to oxidative stress which activates poly- (ADP-ribose) polymerase (PARP) contributing to the activation of cell death pathways. Here we raised the possibility that PARP inhibition curbs cell death pathways and shifts kinase signaling to improved graft survival. METHODS FINDINGS In an acute rat kidney rejection model, we provided evidence that the PARP inhibitor 4-hydroxy-quinazoline (4OHQ) attenuates rejection processes initiated oxidative/nitrosative stress, nuclear poly-ADP-ribosylation and the disintegration of the tubulo-interstitial structures. The PARP inhibitor attenuated rejection processes induced pro-apoptotic pathways by increasing Bcl-2/Bax ratio and suppressing pro-apoptotic t-Bid levels. In transplanted kidneys, the cell death inducing JNK1/2 is normally activated, but PARP inhibition suppressed this activation with having only modest effects on ERK1/2 and p38 MAP kinases. In untreated transplanted kidneys, no significant alterations were detected in the cytoprotective PI-3K-Akt pathway, but the PARP inhibitor significantly activated Akt (by S473 phosphorylation) and suppressed GSK-3β, as well as activated acute NF-kappaB activation contributing to graft protection. CONCLUSION These data show the protective role of PARP inhibition on graft survival by attenuating poly-ADP-ribosylation, oxidative stress, suppressing pro-apoptotic and increasing anti-apoptotic protein level, and by shifting MAP kinases and PI-3-K-Akt pathways to cytoprotective direction. Thus, addition of PARP inhibitors to standard immunosuppressive therapies during kidney transplantation may provide increased protection to prolong graft survival

Molecular mechanisms underlying the nephroprotective effects of PACAP in diabetes

Diabetic nephropathy is the leading cause of end-stage renal failure and accounts for 30-40% of patients entering renal transplant programmes. Nephroprotective effects of the neuropeptide PACAP38 against diabetes has been shown previously, but the molecular mechanisms responsible for this effect remain unknown. In the present study, we showed that PACAP treatment counteracted the diabetes-induced increase in the level of the proapoptotic pp38MAPK and cleaved caspase-3 and also decreased the p60 subunit of NFκB. The examined antiapoptotic factors, including pAkt and pERK1/2 showed a slight increase in the diabetic kidneys, while PACAP treatment resulted in a notable elevation of these proteins. PCR and Western blot revealed the downregulation of fibrotic markers, like collagen IV and TGF-β1 in the kidney. PACAP treatment resulted in increased expression of the antioxidant glutathione. We conclude, that the nephroprotective effect of PACAP in diabetes is, at least partly, due to its antiapoptotic, antifibrotic and antioxidative effect in addition to the previously described antiinflammatory effect

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és a karbonil stressz szerepe a metabolikus syndroma és az általa okozott vesebetegség kialakulásában = Role of renin-angiotensin-aldosterone axis and carbonyl stress in the development of the metabolic syndrome and in its nephropathy

Az ACE és a glutation peroxidáz gén polimorfizmusa összefüggést mutat a metabolikus szindróma súlyosságával, és az oxidatív stressz mértékével. A karbonil stressz egyik forrásaként ismert dohányfüst a metabolikus szindróma pathogenezisében fontos szerepet játszó endothel funkciót károsítja. Az agyat ért karbonil stressz metabolikus szindrómára jellegzetes klinikai kép kialakulásához vezet. A metabolikus szindrómás állatok veséjében a karbonil stressz végtermékei és a renin kolokalizációt mutat. Izolált vörösvértestekben a karbonil stressz fokozott oxidatív stresszt okoz. A karbonil-stresszel járó diabeteszes glükózuria a vese tubuláris sejtjeiben hidroxil szabadgyök- termeléshez vezet. Az oxidatív stressz fontos szerepet játszik a diabeteszes cataracta, a diabeteszes mikroalbuminuria kialakulásában és mértéke összefügg a diabeteszes érkárosodás mértékével. A karbonil és oxidatív stressz hatására képződő glikációs végtermékek szintje a halálozás független prediktora. Diabeteszes betegekben az inzulinkezelés megkezdése csökkentette az oxidatív stresszt, és javította az endothelfunkciót. Kidolgoztuk az ACE-inhibítorok és az angiotenzin receptor blokkolók kombinálásának ajánlását a diabeteszes nephropathia kezelésében. Diabeteszes betegekben az antioxidáns rezveratrol javította a szénhidrátháztartást. A diabeteszes nephropathiában korán jelentkező anaemia hátterében álló erythropoetin-rezisztenciát az antioxidáns dózisban adott acetilszalicilsavval sikerült áttörnünk. | We have shown, that ACE and glutathion peroxidase gene polymorphisms have an effect on the severity of the metabolic syndrome and on the level of oxidative stress. Smoking, a known source of carbonyl stress causes endothelial dysfunction, which plays a crucial role in the pathogenesis of metabolic syndrome. Carbonyl stress in the brain leads to the development of a clinical picture characteristic for metabolic syndrome. In the kidneys of the animals with metabolic syndrome the end-products of carbonyl stress show co-localisation with renin. Carbonyl stress causes increased oxidative stress in isolated red blood cells. Diabetic glucoseuria accompanied with carbonyl stress induces hydroxyl radical production in renal tubular cells. Oxidative stress plays an important role in the development of diabetic cataract and diabetic microalbuminuria, and is related to the extent of diabetic vascular damage. Level of glycation end-products generated by carbonyl and oxidative stress is an independent predictor of mortality. Initiation of insulin treatment in diabetic patients decreased the oxidative stress and improved the endothelial function. We have formulated guidelines for the treatment of diabetic nephropathy with ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers. The antioxidant resveratrol improves carbohydrate metabolism in diabetic patients. Erythropoetin resistance causing early anaemia in diabetic nephropathy was overrided by an antioxidant dose of acetylsalicylic acid

Focalis segmentalis glomerulosclerosis = Focal segmental glomerulosclerosis

A focalis segmentalis glomerulosclerosis fénymikroszkópos vizsgálattal látható jellegzetes morfológiájú glomeruluskárosodás, többféle szövettani altípussal és változó klinikai képpel. A különböző szövettani variánsokat újabban rendszerezték (Columbia-klasszifikáció). A glomeruluskárosodás mindegyik variánsnál a podocytákat érinti, ezért újabban a focalis segmentalis glomerulosclerosist a podocytopathiák fő típusának tartják. A primer (ismeretlen eredetű) formák mellett egyre nő a secunder focalis segmentalis glomerulosclerosisok száma is. A terápiás lehetőségek között új elem az általános vesevédő kezelés kiterjedt alkalmazása és egyes primer idiopathiás esetekben a szteroidkezelés megnyújtása. | Focal segmental glomerulosclerosis is a glomerular injury with typical morphology detectable by light microscopy. It has different histological subtypes and clinical symptoms. These different subtypes were recently systematized (Columbia classification). Focal segmental glomerulosclerosis is considered as the major type of podocytopathies, because podocytes are affected at each type of glomerular injury. Besides the primary forms of focal segmental glomerulosclerosis, an increased number of the secondary types are recognized. The wide use of drugs for renal protection in general and the long term administration of steroid therapy in some primary (idiopathic) cases are new elements among the therapeutic possibilities

Szekunder IgA-nephropathia gasztroenterológiai betegségekben = Secondary IgA-nephropathy in gastroenterological diseases

Az IgA-nephropathia a leggyakoribb primer krónikus glomerulonephritis-forma világszerte. Az úgynevezett primer, ismeretlen eredetű IgA-nephropathia mellett egyre nő azon esetek száma, melyeket másik szerv megbetegedésével együtt észleltek. Bár az ok-okozati összefüggés sokszor nem egyértelmű, ezeket a formákat szekunder IgA-nephropathiának hívják. Jelen összeállítás csak a tágabb értelemben vett, azaz a májat is magába foglaló gasztroenterológiai vonatkozású szekunder IgA-nephropathiával foglalkozik. A szerzők a figyelmet annak szükségességére, hogy IgA-nephropathiás betegekben gasztrointesztinális betegségek (elsősorban májbetegségek, coeliakia, Crohn-betegség, colitis ulcerosa) társuló előfordulását is vizsgálni kell, valamint célszerűnek tartanák egy országos klinikai vizsgálat megszervezését, mely a fenti gasztrointesztinális kórképekben az IgA-nephropathia előfordulásának gyakoriságát vizsgálná. IgA-nephropathy is the most common primary chronic glomerulonephritis worldwide. Beside the primary IgA-nephropathy (IgA-nephropathy with an unknown origin), there are more and more cases, which are associated with diseases of other organs. Although the causality is often not obvious, these forms are called secondary IgA-nephropathy. In this study, the authors cover only the secondary forms of IgA-nephropathy with relation to gastroenterology in a broader sense that includes the liver. They would like to draw the attention to the necessity of analyzing also the associate occurrence of gastrointestinal diseases (principally liver diseases, coeliac disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis) in patients with IgA-nephropathy, as well. They think that it would be expedient to organize a nationwide clinical analysis that would search the frequency of occurrence of IgA-nephropathy in the above mentioned gastrointestinal diseases

Az IgA-nephropathia terápiája : Mikor és hogyan kezeljünk? = Treatment of IgA Nephropathy : When and How to Treat?

Az IgA-nephropathia világszerte a leggyakoribb primer glomerulonephritisforma. Az IgA-nephropathia számos klinikai kép formájában jelentkezhet: minimális vizeleteltérésektől (tünetmentes haematuria, nincs vagy minimális proteinuria normális vesefunkcióval) az akut és krónikus veseelégtelenségig. Ideális esetben a kezelés célja az IgA1 glikozilációs károsodásának a korrekciója lenne az IgA1 mesangialis lerakódásának a kivédésével vagy a már lerakódott IgA1 eltávolításával. Nagyon kevés a véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálat, ezért a legtöbb esetben a szakemberek véleménye alapján tervezik meg a kezelést. Jelen közleményükben a szerzők a különféle klinikai képekben alkalmazható kezelési eljárásokat tárgyalják, valamint a minden IgA-nephropathiában szenvedő betegnek ajánlható optimalizált vesevédő kezelést. IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis worldwide. The clinical spectrum covers a wide range of features from minor urinary abnormalities (asymptomatic hematuria and mild proteinuria with normal renal function) to acute and chronic renal insufficiency. Ideally, the goal of treatment would be to correct any defects in IgA1 glycosylation and to modify mesangial deposition or removal of IgA1 deposits. There are only a few randomized controlled trials in IgA nephropathy; for this reason most treatment options are largely based on expert opinion. Authors discuss therapeutic options of different clinical pictures and the optimized renoprotective treatment of all IgA nephropathy patients