Modeling the interface between a multipolar electrode and a peripheral nerve : optimization of currents for selective neural stimulation

La stimulation électrique neurale, appliquée au système nerveux périphérique pour la restauration des fonctions motrices ou la neuromodulation, est une technologie en plein essor, en particulier la stimulation implantée avec des électrodes Cuff positionnées autour d’un nerf périphérique. Le principal frein au développement des systèmes de stimulation est la difficulté à obtenir la stimulation ou l’inhibition des fonctions cibles de manière précise et indépendante, c’est-à-dire, obtenir une sélectivité des fonctions. Les paramètres impliqués dans la sélectivité au sens large ne sont pas toujours intuitifs, et le nombre de degrés de libertés (choix de l’électrode, nombre de contacts, forme du pulse etc.) est important. Tester toutes ces hypothèses en expérimentation n’est pas faisable et inenvisageable dans le réglage des neuroprothèses en contexte clinique. La modélisation a priori nous permet d’établir des critères de choix, de déterminer les stratégies les plus efficaces et de les optimiser. Par ailleurs, un grand nombre d’études ont pu prévoir des stratégies de sélectivité inédites grâce à la modélisation, et validées a posteriori par l’expérimentation. Le schéma de calcul scientifique est composé de deux parties. On modélise, d’une part, la propagation du champ de potentiels électriques générés par les électrodes à l’intérieur d’un volume conducteur représentant le nerf (étude biophysique), et d’autre part l’interaction entre ce champ de potentiels et les neurones (réponse électrophysiologique). Notre première contribution propose une méthode originale de modélisation et d’optimisation de la sélectivité spatiale avec une électrode Cuff, sans connaissance a priori de la topographie de nerf. Partant de ce constat, nous déterminons de nouveaux critères, l’efficacité et la robustesse, complémentaires à la sélectivité, nous permettant de faire un choix entre des configurations multipolaires concurrentes. Ainsi, en fonction de la pondération de ces critères, nous avons développé un algorithme d’optimisation pour déterminer la configuration optimale en fonction de la zone choisie, du diamètre des fibres visées ainsi que de la durée de stimulation, pour un pulse type rectangulaire de référence. Des expérimentations sur modèle animal nous ont permis d’évaluer l’efficacité de la méthode et sa généricité. Ce travail est partie intégrante d’un projet plus vaste de stimulation du nerf vague (projet INTENSE), où l’une des applications concerne le traitement des troubles cardiaques. L’objectif est d’activer sélectivement une population spécifique de fibres nerveuses pour obtenir des effets plus ciblés conduisant à une thérapie améliorée, tout en diminuant les effets secondaires. La deuxième contribution consiste à combiner la sélectivité spatiale et la sélectivité au diamètre de fibre avec un modèle générique de nerf et une électrode Cuff à 12 contacts. L’utilisation d’une forme d’onde particulière (prépulse) combinée avec des configurations multipolaires permet d’activer des fibres d’un diamètre défini dans un espace ciblé. Les perspectives cliniques sont nombreuses, notamment sur la réduction de la fatigue liée à l’utilisation prolongée de la stimulation ou la diminution des effets secondaires. Dans le cadre du projet INTENSE, la seconde application liée à la stimulation du nerf vague vise le problème de l’obésité morbide. L’activation des axones cibles liés aux fonctions gastriques nécessite une quantité de charges conséquente. Plusieurs études suggèrent que les formes de pulse non rectangulaires peuvent activer les axones du système nerveux périphérique avec une quantité de charges réduite comparée à la forme de pulse rectangulaire de référence. Notre dernière contribution concerne l’étude expérimentale et de modélisation de ces formes d’ondes complexes. L’approche par modélisation, si elle est bien maîtrisée, apporte une analyse pertinente voire même indispensable au réglage clinique des neuroprothèses.Neural electrical stimulation, applied to the peripheral nervous system for motor functions restoration or neuromodulation, is a thriving technology, especially implanted stimulation using Cuff electrodes positioned around a peripheral nerve. The main obstacle to the development of stimulation systems is the difficulty in obtaining the independent stimulation or inhibition of specific target functions (i.e. functional selectivity). The parameters involved in selectivity are not always intuitive and the number of degrees of freedom (choice of electrode, number of contacts, pulse shape etc.) is substantial. Thus, testing all these hypotheses in a clinical context is not conceivable. This choice of parameters can be guided using prior numerical simulations predicting the effect of electrical stimulation on the neural tissue. Numerous studies developed new strategies to achieve selectivity based on modeling results that have been validated a posteriori by experimental works. The computation scheme is composed of two parts : the modeling of the potential field generated by the electrodes inside a conductive medium representing the nerve on the one hand; and the determination of the interaction between this field of potentials and neurons on the other. Our first contribution is an original method of modeling and optimization of the spatial selectivity with a Cuff electrode, without prior knowledge of the nerve topography. Based on this observation, we determined new criteria, efficiency and robustness, complementary to selectivity, allowing us to choose between multipolar configurations. Thus, according to the weighting applied to these criteria, we developed an optimization algorithm to determine the optimal configuration as a function of the target zone, fiber diameter and the stimulation duration for a typical rectangular pulse. Experiments on animal model allowed us to evaluate the effectiveness and genericness of the method. This work was performed as part of a larger project on vagus nerve stimulation (INTENSE project) in which one of the applications focused on the treatment of cardiac disorders. The main objective was to selectively activate a specific population of nerve fibers to improve therapy and decrease side effects. In a second contribution, numerical simulations were used to investigate the combination of multipolar configurations and the prepulses technique, in order to obtain fiber recruitment in a spatially reverse order. The main objective was to achieve both spatial and fiber diameter selectivity. Expected clinical perspectives of this work are the reduction of fatigue related to a prolonged use of stimulation and the reduction of side effects. Within the framework of the INTENSE project, the second application investigated vagus nerve stimulation as a therapy for morbid obesity. Activation of target axons related to gastric functions requires a significant amount of charge injection. Several studies suggest that non-rectangular waveforms can activate axons of the peripheral nervous system with a reduced amount of charge compared to the reference rectangular pulse shape. Our last contribution focuses on the experimental study and the modeling of these complex waveforms. The modeling approach, if performed properly and while bearing in mind its limits, provides a relevant and even indispensable analysis tool for the clinical adjustment of neuroprostheses

Modélisation de l’interface entre une électrode multipolaire et un nerf périphérique : optimisation des courants pour la stimulation neurale sélective

Neural electrical stimulation, applied to the peripheral nervous system for motor functions restoration or neuromodulation, is a thriving technology, especially implanted stimulation using Cuff electrodes positioned around a peripheral nerve. The main obstacle to the development of stimulation systems is the difficulty in obtaining the independent stimulation or inhibition of specific target functions (i.e. functional selectivity). The parameters involved in selectivity are not always intuitive and the number of degrees of freedom (choice of electrode, number of contacts, pulse shape etc.) is substantial. Thus, testing all these hypotheses in a clinical context is not conceivable. This choice of parameters can be guided using prior numerical simulations predicting the effect of electrical stimulation on the neural tissue. Numerous studies developed new strategies to achieve selectivity based on modeling results that have been validated a posteriori by experimental works. The computation scheme is composed of two parts : the modeling of the potential field generated by the electrodes inside a conductive medium representing the nerve on the one hand; and the determination of the interaction between this field of potentials and neurons on the other. Our first contribution is an original method of modeling and optimization of the spatial selectivity with a Cuff electrode, without prior knowledge of the nerve topography. Based on this observation, we determined new criteria, efficiency and robustness, complementary to selectivity, allowing us to choose between multipolar configurations. Thus, according to the weighting applied to these criteria, we developed an optimization algorithm to determine the optimal configuration as a function of the target zone, fiber diameter and the stimulation duration for a typical rectangular pulse. Experiments on animal model allowed us to evaluate the effectiveness and genericness of the method. This work was performed as part of a larger project on vagus nerve stimulation (INTENSE project) in which one of the applications focused on the treatment of cardiac disorders. The main objective was to selectively activate a specific population of nerve fibers to improve therapy and decrease side effects. In a second contribution, numerical simulations were used to investigate the combination of multipolar configurations and the prepulses technique, in order to obtain fiber recruitment in a spatially reverse order. The main objective was to achieve both spatial and fiber diameter selectivity. Expected clinical perspectives of this work are the reduction of fatigue related to a prolonged use of stimulation and the reduction of side effects. Within the framework of the INTENSE project, the second application investigated vagus nerve stimulation as a therapy for morbid obesity. Activation of target axons related to gastric functions requires a significant amount of charge injection. Several studies suggest that non-rectangular waveforms can activate axons of the peripheral nervous system with a reduced amount of charge compared to the reference rectangular pulse shape. Our last contribution focuses on the experimental study and the modeling of these complex waveforms. The modeling approach, if performed properly and while bearing in mind its limits, provides a relevant and even indispensable analysis tool for the clinical adjustment of neuroprostheses.La stimulation électrique neurale, appliquée au système nerveux périphérique pour la restauration des fonctions motrices ou la neuromodulation, est une technologie en plein essor, en particulier la stimulation implantée avec des électrodes Cuff positionnées autour d’un nerf périphérique. Le principal frein au développement des systèmes de stimulation est la difficulté à obtenir la stimulation ou l’inhibition des fonctions cibles de manière précise et indépendante, c’est-à-dire, obtenir une sélectivité des fonctions. Les paramètres impliqués dans la sélectivité au sens large ne sont pas toujours intuitifs, et le nombre de degrés de libertés (choix de l’électrode, nombre de contacts, forme du pulse etc.) est important. Tester toutes ces hypothèses en expérimentation n’est pas faisable et inenvisageable dans le réglage des neuroprothèses en contexte clinique. La modélisation a priori nous permet d’établir des critères de choix, de déterminer les stratégies les plus efficaces et de les optimiser. Par ailleurs, un grand nombre d’études ont pu prévoir des stratégies de sélectivité inédites grâce à la modélisation, et validées a posteriori par l’expérimentation. Le schéma de calcul scientifique est composé de deux parties. On modélise, d’une part, la propagation du champ de potentiels électriques générés par les électrodes à l’intérieur d’un volume conducteur représentant le nerf (étude biophysique), et d’autre part l’interaction entre ce champ de potentiels et les neurones (réponse électrophysiologique). Notre première contribution propose une méthode originale de modélisation et d’optimisation de la sélectivité spatiale avec une électrode Cuff, sans connaissance a priori de la topographie de nerf. Partant de ce constat, nous déterminons de nouveaux critères, l’efficacité et la robustesse, complémentaires à la sélectivité, nous permettant de faire un choix entre des configurations multipolaires concurrentes. Ainsi, en fonction de la pondération de ces critères, nous avons développé un algorithme d’optimisation pour déterminer la configuration optimale en fonction de la zone choisie, du diamètre des fibres visées ainsi que de la durée de stimulation, pour un pulse type rectangulaire de référence. Des expérimentations sur modèle animal nous ont permis d’évaluer l’efficacité de la méthode et sa généricité. Ce travail est partie intégrante d’un projet plus vaste de stimulation du nerf vague (projet INTENSE), où l’une des applications concerne le traitement des troubles cardiaques. L’objectif est d’activer sélectivement une population spécifique de fibres nerveuses pour obtenir des effets plus ciblés conduisant à une thérapie améliorée, tout en diminuant les effets secondaires. La deuxième contribution consiste à combiner la sélectivité spatiale et la sélectivité au diamètre de fibre avec un modèle générique de nerf et une électrode Cuff à 12 contacts. L’utilisation d’une forme d’onde particulière (prépulse) combinée avec des configurations multipolaires permet d’activer des fibres d’un diamètre défini dans un espace ciblé. Les perspectives cliniques sont nombreuses, notamment sur la réduction de la fatigue liée à l’utilisation prolongée de la stimulation ou la diminution des effets secondaires. Dans le cadre du projet INTENSE, la seconde application liée à la stimulation du nerf vague vise le problème de l’obésité morbide. L’activation des axones cibles liés aux fonctions gastriques nécessite une quantité de charges conséquente. Plusieurs études suggèrent que les formes de pulse non rectangulaires peuvent activer les axones du système nerveux périphérique avec une quantité de charges réduite comparée à la forme de pulse rectangulaire de référence. Notre dernière contribution concerne l’étude expérimentale et de modélisation de ces formes d’ondes complexes. L’approche par modélisation, si elle est bien maîtrisée, apporte une analyse pertinente voire même indispensable au réglage clinique des neuroprothèses

Modélisation de l’interface entre une électrode multipolaire et un nerf périphérique : optimisation des courants pour la stimulation neurale sélective

Neural electrical stimulation, applied to the peripheral nervous system for motor functions restoration or neuromodulation, is a thriving technology, especially implanted stimulation using Cuff electrodes positioned around a peripheral nerve. The main obstacle to the development of stimulation systems is the difficulty in obtaining the independent stimulation or inhibition of specific target functions (i.e. functional selectivity). The parameters involved in selectivity are not always intuitive and the number of degrees of freedom (choice of electrode, number of contacts, pulse shape etc.) is substantial. Thus, testing all these hypotheses in a clinical context is not conceivable. This choice of parameters can be guided using prior numerical simulations predicting the effect of electrical stimulation on the neural tissue. Numerous studies developed new strategies to achieve selectivity based on modeling results that have been validated a posteriori by experimental works. The computation scheme is composed of two parts : the modeling of the potential field generated by the electrodes inside a conductive medium representing the nerve on the one hand; and the determination of the interaction between this field of potentials and neurons on the other. Our first contribution is an original method of modeling and optimization of the spatial selectivity with a Cuff electrode, without prior knowledge of the nerve topography. Based on this observation, we determined new criteria, efficiency and robustness, complementary to selectivity, allowing us to choose between multipolar configurations. Thus, according to the weighting applied to these criteria, we developed an optimization algorithm to determine the optimal configuration as a function of the target zone, fiber diameter and the stimulation duration for a typical rectangular pulse. Experiments on animal model allowed us to evaluate the effectiveness and genericness of the method. This work was performed as part of a larger project on vagus nerve stimulation (INTENSE project) in which one of the applications focused on the treatment of cardiac disorders. The main objective was to selectively activate a specific population of nerve fibers to improve therapy and decrease side effects. In a second contribution, numerical simulations were used to investigate the combination of multipolar configurations and the prepulses technique, in order to obtain fiber recruitment in a spatially reverse order. The main objective was to achieve both spatial and fiber diameter selectivity. Expected clinical perspectives of this work are the reduction of fatigue related to a prolonged use of stimulation and the reduction of side effects. Within the framework of the INTENSE project, the second application investigated vagus nerve stimulation as a therapy for morbid obesity. Activation of target axons related to gastric functions requires a significant amount of charge injection. Several studies suggest that non-rectangular waveforms can activate axons of the peripheral nervous system with a reduced amount of charge compared to the reference rectangular pulse shape. Our last contribution focuses on the experimental study and the modeling of these complex waveforms. The modeling approach, if performed properly and while bearing in mind its limits, provides a relevant and even indispensable analysis tool for the clinical adjustment of neuroprostheses.La stimulation électrique neurale, appliquée au système nerveux périphérique pour la restauration des fonctions motrices ou la neuromodulation, est une technologie en plein essor, en particulier la stimulation implantée avec des électrodes Cuff positionnées autour d’un nerf périphérique. Le principal frein au développement des systèmes de stimulation est la difficulté à obtenir la stimulation ou l’inhibition des fonctions cibles de manière précise et indépendante, c’est-à-dire, obtenir une sélectivité des fonctions. Les paramètres impliqués dans la sélectivité au sens large ne sont pas toujours intuitifs, et le nombre de degrés de libertés (choix de l’électrode, nombre de contacts, forme du pulse etc.) est important. Tester toutes ces hypothèses en expérimentation n’est pas faisable et inenvisageable dans le réglage des neuroprothèses en contexte clinique. La modélisation a priori nous permet d’établir des critères de choix, de déterminer les stratégies les plus efficaces et de les optimiser. Par ailleurs, un grand nombre d’études ont pu prévoir des stratégies de sélectivité inédites grâce à la modélisation, et validées a posteriori par l’expérimentation. Le schéma de calcul scientifique est composé de deux parties. On modélise, d’une part, la propagation du champ de potentiels électriques générés par les électrodes à l’intérieur d’un volume conducteur représentant le nerf (étude biophysique), et d’autre part l’interaction entre ce champ de potentiels et les neurones (réponse électrophysiologique). Notre première contribution propose une méthode originale de modélisation et d’optimisation de la sélectivité spatiale avec une électrode Cuff, sans connaissance a priori de la topographie de nerf. Partant de ce constat, nous déterminons de nouveaux critères, l’efficacité et la robustesse, complémentaires à la sélectivité, nous permettant de faire un choix entre des configurations multipolaires concurrentes. Ainsi, en fonction de la pondération de ces critères, nous avons développé un algorithme d’optimisation pour déterminer la configuration optimale en fonction de la zone choisie, du diamètre des fibres visées ainsi que de la durée de stimulation, pour un pulse type rectangulaire de référence. Des expérimentations sur modèle animal nous ont permis d’évaluer l’efficacité de la méthode et sa généricité. Ce travail est partie intégrante d’un projet plus vaste de stimulation du nerf vague (projet INTENSE), où l’une des applications concerne le traitement des troubles cardiaques. L’objectif est d’activer sélectivement une population spécifique de fibres nerveuses pour obtenir des effets plus ciblés conduisant à une thérapie améliorée, tout en diminuant les effets secondaires. La deuxième contribution consiste à combiner la sélectivité spatiale et la sélectivité au diamètre de fibre avec un modèle générique de nerf et une électrode Cuff à 12 contacts. L’utilisation d’une forme d’onde particulière (prépulse) combinée avec des configurations multipolaires permet d’activer des fibres d’un diamètre défini dans un espace ciblé. Les perspectives cliniques sont nombreuses, notamment sur la réduction de la fatigue liée à l’utilisation prolongée de la stimulation ou la diminution des effets secondaires. Dans le cadre du projet INTENSE, la seconde application liée à la stimulation du nerf vague vise le problème de l’obésité morbide. L’activation des axones cibles liés aux fonctions gastriques nécessite une quantité de charges conséquente. Plusieurs études suggèrent que les formes de pulse non rectangulaires peuvent activer les axones du système nerveux périphérique avec une quantité de charges réduite comparée à la forme de pulse rectangulaire de référence. Notre dernière contribution concerne l’étude expérimentale et de modélisation de ces formes d’ondes complexes. L’approche par modélisation, si elle est bien maîtrisée, apporte une analyse pertinente voire même indispensable au réglage clinique des neuroprothèses

Modeling Peripheral Nerve Stimulation

International audienceThe use of modeling to simulate the effects of electrical stimulation on the nervous system can improve the development and use of neuroprosthesis devices, avoid long adjustment tests during the implantation surgery, and select a priori relevant parameters that could improve the benefits of stimulation and reduce side effects. In this chapter, we will focus on ways to model the nervous system in response to electrical stimulation, starting with electrical properties of the neuron membrane and ending with complex biophysics models representing the whole nerve trunk.Modeling of the peripheral nerve is a huge topic, and the first computational model could be considered to be almost 70 years old from the work of Hodgkin and Huxley. From this key starting point, both the membrane electrophysiological behavior and the biophysics of the conductive tissue get increased interest and accuracy. Finally, with the rise of more and more powerful computers and numerical solvers, it is now possible to gain insight into the intimate functioning of the axon and the nerve electrophysiological behavior. It could be used in two ways, from traveling action potentials to recording electrodes or from stimulating electrodes through current injection to action potential delivery. The chapter focuses on the second topic knowing that almost all the modeling frame is valid to achieve the inverse problem. We thus detail the method to model the biophysics and then the membrane dynamics up to the axon level through detailed equations and examples. The extension to the spinal cord or brain neural network is not introduced even though the basics remain similar

Fast simulation and optimization tool to explore selective neural stimulation: Special issue - 2016 IFESS Conference

Special issue - 2016 IFESS ConferenceInternational audienceIn functional electrical stimulation, selective stimulation of axons is desirable to activate a specific target, in particular muscular function. This implies to simulate a fascicule without activating neighboring ones i.e. to be spatially selective. Spatial selectivity is achieved by the use of multicontact cuff electrodes over which the stimulation current is distributed. Because of the large number of parameters involved, numerical simulations provide a way to find and optimize electrode configuration. The present work offers a computation effective scheme and associated tool chain capable of simulating electrode-nerve interface and find the best spread of current to achieve spatial selectivity

Numerical simulation of multipolar configuration and prepulse technique to obtain spatially reverse recruitment order

International audienceIn the context of functional electrical stimulation of peripheral nerves, the control of a specific motor or sensory functions may need selective stimulation to target the desired effect without others. In implanted stimulation, spatial selectiv-ity is obtained using multipolar CUFF electrodes with specific spread of the current over each contact. Furthermore, electrical stimulation recruits large fibers before small ones, whereas the targeted function could be elicited by a specific fiber type i.e. fiber diameter. In our work, numerical simulations were used to investigate the combination of multipolar configuration and prepulses, in order to obtain spatially reverse recruitment order. Multipolar stimulation provides efficient spatial selectivity, whereas sub-threshold prepulses were used to reverse recruitment order with a reasonable increase of the injected charges. We compared several selective configurations combined with prepulses to show that some are able to guarantee both the spatial selectivity while one fiber's diameter can be preferentially activated

A method based on wavelets to analyse overlapped and dependant M-Waves

International audienceImplanted stimulation restores hand movement in patients with complete spinal cord injuries. However, assessing the response by surface evoked EMG recordings is challenging because the forearm muscles are small and overlapping. Moreover, M-waves are dependent because they are induced by a single stimulation paradigm. We hypothesized that the M-waves of each muscle has a specific time–frequency signature and we have developed a method to reconstruct the recruitment curves using the energy of this specific time–frequency signature. Orthogonal wavelets are used to analyze individual M-waves. As the selection of the wavelet family and the determination of the time–frequency signature were not trivial, the impact of these choices was evaluated. First, we were able to discriminate the 2 relevant M-waves related to the studied muscles thanks to their specific time–frequency representations. Second, the Meyer family, compared to the Daubechies 2 and 4 families, is the most robust choice against the uncertainty of the time–frequency region definition. Finally, the results are consistent with the semi-quantitative evaluation performed with the MRC scoring. The Meyer wavelet transform combined with the definition of a specific area of interest for each individual muscle allows us to quantitatively and objectively evaluate the evoked EMG in a robust manner

Investigation of the efficiency of the shape of chopped pulses using earthworm model

International audienceIn neural electrical stimulation, limiting the charge delivered during a stimulus pulse is essential to avoid nerve tissue damage and to save power. Previous experimental and modeling studies indicated that waveforms such as non-rectangular continuous pulses or rectangular chopped pulse were able to improve stimulation efficiency. The goal of this study is to evaluate if non-rectangular chopped pulses such as quarter sine and ramp are more charge efficient than rectangular chopped pulse. We performed in vivo study on 17 lumbricus terrestris and compared the charge per stimulating phase needed to activate lateral giant fibers (LGF) and medial giant fiber (MGF) using chopped non-rectangular pulses and rectangular pulse, varying stimulation duration parameters. Results indicated that non rectangular chopped pulses activated MGF and LGF with less charge than rectangular chopped pulses. For MGF (respectively LGF), the gain of charge was up to 33.9\% (resp. 17.8\%) using chopped ramp, and up to 22.8\% (resp. 18.1\%) using chopped quarter sine

Comparison of the efficiency of chopped and non-rectangular electrical stimulus waveforms in activating small vagus nerve fibers

International audienceBackground : In the context of morbid obesity, vagus nerve stimulation could be used to control gastric function targeting the small afferent B-fibers and C-fibers. Compared to large A-fibers, activation thresholds of these small efferent fibers are 10 to 100 times greater, inducing technical constraints and possible nerve damages. Although rectangular waveform is commonly used in nerve stimulation, recent modeling and experimental studies suggest that non-rectangular waveforms could reduced the charge injected by the stimulator.New method : The objective of the present study is to evaluate the charge injection of complex waveforms such as the ramp, quarter sine and chopped pulses in the context of vagus nerve stimulation. We performed in-vivo study on the porcine abdominal vagus nerves and evaluated charge injection at activation thresholds. A modeling study was performed to further extent the results obtained in-vivo.Comparison with existing method : Compared to the rectangular pulse, the ramp and quarter sine waveforms activated gastric fibers with the lowest charge injection: −23.2% and −30.1% respectively. The efficacy of chopped pulses is questioned through the consideration of the strength-duration curve.Conclusion : Continuous ramp and quarter sine waveforms effectively activate small diameter fibers. These pulse shapes may be considered for long-term vagus nerve stimulation. The results predicted by computational models were qualitatively consistent with experiments. This suggested the relevance of using modeling in the context of complex waveforms prior to future in-vivo tests

Relevance of selective neural stimulation with a multicontact cuff electrode using multicriteria analysis

International audienc