Genética e neuroimagem no TDAH e fenótipos relacionados

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é altamente prevalente e leva a prejuízos em diversos domínios. Compreender mais sobre sua etiologia pode romper estigmas que o acompanham e fornecer novas perspectivas para o tratamento. Avanços genéticos recentes têm contribuído substancialmente para isso, embora a maioria dos fatores genéticos envolvidos permaneça desconhecida. Endofenótipos, como aspectos de neuroimagem, constituem em uma estratégia promissora na compreensão da fisiopatologia e da arquitetura genética de transtornos psiquiátricos. Nesse sentido, a presente Tese busca compreender aspectos de neuroimagem e genética do TDAH na vida adulta através de métodos estruturais de ressonância magnética utilizando desde métodos clássicos, abordagens data-driven e técnicas de difusão (conectividade estrutural). Além disso, a Tese explora variantes genéticas envolvidas no TDAH e outros fenótipos relacionados por meio de abordagens single-SNP e gene-wide além de escores de risco poligênico. A Tese inclui ainda dados clínicos de estudo de seguimento em TDAH em adultos, procurando relacionar diferentes desfechos a bases biológicas. O conjunto geral de resultados contribui na compreensão da neurobiologia do TDAH, demonstrando, por exemplo, associações entre regiões fronto-estriatais e tratos de substância branca e o TDAH em duas amostras independentes. Além disso, utilizando abordagens mais clássicas, estendemos para adultos associações já robustamente demonstradas em crianças entre o TDAH e volumes subcorticais e áreas corticais. A presente Tese também mostra em uma abordagem gene-wide a associação de uma variante do gene da Synaptotagmina com a integridade estrutural da substância branca, além da associação de uma variante específica com o Transtorno por Uso de Crack. Dada a alta complexidade do fenótipo TDAH, a presente Tese é parte do início dos esforços científicos no sentido de uma avaliação integrada das bases genéticas e neurobiológicas do transtorno.The Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is highly prevalent and leads to impairment in several domains. The understanding about its etiology can break stigmas and provide new perspectives for treatment. Recent genetic advances have contributed substantially to this, although most of the genetic factors involved remain unknown. Endophenotypes, as neuroimaging features, constitute a promising approach for understanding the pathophysiology and genetic architecture of psychiatric disorders. In this sense, the present Thesis sough to understand neuroimaging and genetics aspects of ADHD in adulthood through structural magnetic resonance imaging, using classical methods, data- driven approaches and diffusion techniques (structural connectivity). In addition, the Thesis explores genetic variants involved in ADHD and other related phenotypes through single-SNP and gene-wide approaches, as well as polygenic risk scores. This Thesis also include clinical follow-up data of adults with ADHD, aiming to investigate biological basis underlying different clinical outcomes. The overall results contributes to the understanding of ADHD neurobiology, demonstrating, for instance, associations between fronto-striatal regions and subjacent white matter tracts and ADHD in two independent samples. Also, using a more classical approach, we have extended into adults previously robustly associations between ADHD and subcortical volumes and cortical areas in children. The present Thesis also shows in a gene-wide approach the association of Synaptotagmin gene variants with structural integrity of the white matter, as well as the association of a specific variant with Crack Use Disorder. Given the high complexity of the ADHD phenotype, this Thesis is part of the beginning of scientific efforts towards an integrated assessment of the genetic and neurobiological basis of the disorder

Reduced fronto-striatal volume in attention-deficit/hyperactivity disorder in two cohorts across the lifespan

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) has been associated with altered brain anatomy in neuroimaging studies. However, small and heterogeneous study samples, and the use of region-of-interest and tissuespecific analyses have limited the consistency and replicability of these effects. We used a data-driven multivariate approach to investigate neuroanatomical features associated with ADHD in two independent cohorts: the Dutch NeuroIMAGE cohort (n = 890, 17.2 years) and the Brazilian IMpACT cohort (n = 180, 44.2 years). Using independent component analysis of whole-brain morphometry images, 375 neuroanatomical components were assessed for association with ADHD. In both discovery (corrected-p = 0.0085) and replication (p = 0.032) cohorts, ADHD was associated with reduced volume in frontal lobes, striatum, and their interconnecting whitematter. Current results provide further evidence for the role of the fronto-striatal circuit in ADHD in children, and for the first time show its relevance to ADHD in adults. The fact that the cohorts are from different continents and comprise different age ranges highlights the robustness of the findings

Attention-deficit/hyperactivity disorder and brain metabolites from proton magnetic resonance spectroscopy : a systematic review and meta-analysis protocol

Despite major advances in the study of the brain, investigations on neurochemistry in vivo still lack the solid ground of more established methods, such as structural and functional magnetic resonance imaging. Proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) is a technique that might potentially fill in this gap. Nevertheless, studies using this approach feature great methodological heterogeneity, such as varying voxel of choice, differences on emphasized metabolites, and absence of a standardized unit. In this study, we present a methodology for creating a systematic review and meta-analysis for this kind of scientific evidence using the prototypical case of attention-deficit/hyperactivity disorder

Reduced fronto-striatal volume in attention-deficit/hyperactivity disorder in two cohorts across the lifespan

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) has been associated with altered brain anatomy in neuroimaging studies. However, small and heterogeneous study samples, and the use of region-of-interest and tissue-specific analyses have limited the consistency and replicability of these effects. We used a data-driven multivariate approach to investigate neuroanatomical features associated with ADHD in two independent cohorts: the Dutch NeuroIMAGE cohort (n = 890, 17.2 years) and the Brazilian IMpACT cohort (n = 180, 44.2 years). Using independent component analysis of whole-brain morphometry images, 375 neuroanatomical components were assessed for association with ADHD. In both discovery (corrected-p = 0.0085) and replication (p = 0.032) cohorts, ADHD was associated with reduced volume in frontal lobes, striatum, and their interconnecting white-matter. Current results provide further evidence for the role of the fronto-striatal circuit in ADHD in children, and for the first time show its relevance to ADHD in adults. The fact that the cohorts are from different continents and comprise different age ranges highlights the robustness of the findings

Estudo de genes dopaminérgicos e suas interações epistáticas na dependência de crack

Vias dopaminérgicas são relacionadas a aprendizagem por reforço/recompensa e, por isso, são frequentemente alvos de estudos envolvendo abuso e dependência de drogas. Diversos genes dopaminérgicos tem sido estudados como possíveis fatores associados com transtornos psiquiátricos, como o Transtorno por Uso de Substância (TUS), por exemplo os genes de receptores dopaminérgicos ou proteínas envolvidas no controle dos níveis de dopamina no Sistema Nervoso Central (SNC). No presente estudo, nós avaliamos o efeito de polimorfismos em alguns dos principais genes dopaminérgicos envolvidos na regulação dos níveis de dopamina e sua função no córtex pré-frontal. A amostra foi composta por 142 mulheres usuárias de crack em processo de desintoxicação. As amostras do grupo controle foram obtidas no banco de sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, incluindo 314 mulheres. Regressão Logística Binominal, Equações de Estimativa Generalizada e Modelo Linear Generalizado foram utilizadas na análise dos dados. Não foram encontrados resultados significativos de efeitos principais ou de interações entre os polimorfismos avaliados sobre a susceptibilidade à dependência de crack. Em relação ao craving e a gravidade também não foram observados efeitos significativos desses polimorfismos. Esses dados devem ser considerados como preliminares, em função do tamanho amostral ser relativamente pequeno

A liberação de neurotransmissores e o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade : evidências de associação do complexo SNARE com fenótipos externalizantes

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco.The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors

Genética e neuroimagem no TDAH e fenótipos relacionados

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é altamente prevalente e leva a prejuízos em diversos domínios. Compreender mais sobre sua etiologia pode romper estigmas que o acompanham e fornecer novas perspectivas para o tratamento. Avanços genéticos recentes têm contribuído substancialmente para isso, embora a maioria dos fatores genéticos envolvidos permaneça desconhecida. Endofenótipos, como aspectos de neuroimagem, constituem em uma estratégia promissora na compreensão da fisiopatologia e da arquitetura genética de transtornos psiquiátricos. Nesse sentido, a presente Tese busca compreender aspectos de neuroimagem e genética do TDAH na vida adulta através de métodos estruturais de ressonância magnética utilizando desde métodos clássicos, abordagens data-driven e técnicas de difusão (conectividade estrutural). Além disso, a Tese explora variantes genéticas envolvidas no TDAH e outros fenótipos relacionados por meio de abordagens single-SNP e gene-wide além de escores de risco poligênico. A Tese inclui ainda dados clínicos de estudo de seguimento em TDAH em adultos, procurando relacionar diferentes desfechos a bases biológicas. O conjunto geral de resultados contribui na compreensão da neurobiologia do TDAH, demonstrando, por exemplo, associações entre regiões fronto-estriatais e tratos de substância branca e o TDAH em duas amostras independentes. Além disso, utilizando abordagens mais clássicas, estendemos para adultos associações já robustamente demonstradas em crianças entre o TDAH e volumes subcorticais e áreas corticais. A presente Tese também mostra em uma abordagem gene-wide a associação de uma variante do gene da Synaptotagmina com a integridade estrutural da substância branca, além da associação de uma variante específica com o Transtorno por Uso de Crack. Dada a alta complexidade do fenótipo TDAH, a presente Tese é parte do início dos esforços científicos no sentido de uma avaliação integrada das bases genéticas e neurobiológicas do transtorno.The Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is highly prevalent and leads to impairment in several domains. The understanding about its etiology can break stigmas and provide new perspectives for treatment. Recent genetic advances have contributed substantially to this, although most of the genetic factors involved remain unknown. Endophenotypes, as neuroimaging features, constitute a promising approach for understanding the pathophysiology and genetic architecture of psychiatric disorders. In this sense, the present Thesis sough to understand neuroimaging and genetics aspects of ADHD in adulthood through structural magnetic resonance imaging, using classical methods, data- driven approaches and diffusion techniques (structural connectivity). In addition, the Thesis explores genetic variants involved in ADHD and other related phenotypes through single-SNP and gene-wide approaches, as well as polygenic risk scores. This Thesis also include clinical follow-up data of adults with ADHD, aiming to investigate biological basis underlying different clinical outcomes. The overall results contributes to the understanding of ADHD neurobiology, demonstrating, for instance, associations between fronto-striatal regions and subjacent white matter tracts and ADHD in two independent samples. Also, using a more classical approach, we have extended into adults previously robustly associations between ADHD and subcortical volumes and cortical areas in children. The present Thesis also shows in a gene-wide approach the association of Synaptotagmin gene variants with structural integrity of the white matter, as well as the association of a specific variant with Crack Use Disorder. Given the high complexity of the ADHD phenotype, this Thesis is part of the beginning of scientific efforts towards an integrated assessment of the genetic and neurobiological basis of the disorder

A liberação de neurotransmissores e o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade : evidências de associação do complexo SNARE com fenótipos externalizantes

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco.The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors