F9 Missense mutations impairing factor ix activation are associated with pleiotropic plasma phenotypes

Background: Circulating dysfunctional factor IX (FIX) might modulate distribution of infused FIX in haemophilia B (HB) patients. Recurrent substitutions at FIX activation sites (R191-R226, >300 patients) are associated with variable FIX activity and antigen (FIXag) levels. Objectives: To investigate i) expression of a complete panel of missense mutations at FIX activation sites and ii) contribution of F9 genotypes on the FIX pharmacokinetics (PK). Methods: FIXag and activity assays in plasma and after recombinant expression of FIX variants. Analysis of infused FIX PK parameters in patients (n=30), mostly enrolled in the F9 Genotype and PK HB Italian Study (GePKHIS; EudraCT ID2017-003902-42). Results: The variable FIXag amounts and good relation between biosynthesis and activity of multiple R191 variants result in graded moderate-to-mild severity of the R191C>L>P>H substitutions. Recombinant expression may predict the absence in the HB mutation database of the benign R191Q/W/K and R226K substitutions. Equivalent changes at R191/R226 produced higher FIXag levels for R226Q/W/P substitutions, as also observed in p.R226W female carrier plasma. PK analysis in patients suggested that infused FIX Alpha distribution and Beta elimination phases positively correlated with endogenous FIXag levels. Mean residence time was particularly prolonged (79.4 hrs, 95% CI 44.3-114.5) in patients (n=7) with the R191/R226 substitutions, which in regression analysis were independent predictors (β coefficient 0.699, p=0.004) of Beta half-life, potentially prolonged by the increasing over time ratio between endogenous and infused FIX. Conclusions: FIXag levels and specific features of the dysfunctional R191/R226 variants may exert pleiotropic effects both on HB patients’ phenotypes and substitutive treatment

Into the Un(Known). Unveiling Science's intrinsic Art

Entrerete in un mondo nuovo e quasi astratto, apparentemente innaturale. Sarete circondati da suoni e immagini familiari e allo stesso tempo distanti dalla vostra quotidianità. Gli eventi in cui vi troverete immersi sono comuni nella vita di tutti i giorni, anche se non li riconoscete perché “silenziati”. Sono, infatti, fenomeni che acquistano importanza su scale molto grandi, cosmiche potremmo dire, e in condizioni fisiche incompatibili con la vita umana. A raccontarvi questo meraviglioso mondo sarà la “voce” familiare della luce, la radiazione elettromagnetica prodotta dalle varie sorgenti astrofisiche sparse nell’Universo, il principale canale di comunicazione a disposizione degli astronomi per indagare i più reconditi segreti del Cosmo. La luce, esploratrice instancabile, ci racconta gli scenari in cui è stata generata: esplosioni di Supernovae, materia che cade in un buco nero, brillamenti solari, e molto altro. Fenomeni lontani e misteriosi che sfuggono alla nostra esperienza diretta, ma che da anni sono al centro delle ricerche scientifiche più avanzate. Preparatevi ad entrare nell'ignoto, lasciate che la luce vi mostri l'invisibile

A performance analysis of mesh models for cloud-based workflows

Nell'ambito della loro trasformazione digitale, molte organizzazioni stanno adottando nuove tecnologie per supportare lo sviluppo, l'implementazione e la gestione delle proprie architetture basate su microservizi negli ambienti cloud e tra i fornitori di cloud. In questo scenario, le service ed event mesh stanno emergendo come livelli infrastrutturali dinamici e configurabili che facilitano interazioni complesse e la gestione di applicazioni basate su microservizi e servizi cloud. L’obiettivo di questo lavoro è quello di analizzare soluzioni mesh open-source (istio, Linkerd, Apache EventMesh) dal punto di vista delle prestazioni, quando usate per gestire la comunicazione tra applicazioni a workflow basate su microservizi all’interno dell’ambiente cloud. A questo scopo è stato realizzato un sistema per eseguire il dislocamento di ognuno dei componenti all’interno di un cluster singolo e in un ambiente multi-cluster. La raccolta delle metriche e la loro sintesi è stata realizzata con un sistema personalizzato, compatibile con il formato dei dati di Prometheus. I test ci hanno permesso di valutare le prestazioni di ogni componente insieme alla sua efficacia. In generale, mentre si è potuta accertare la maturità delle implementazioni di service mesh testate, la soluzione di event mesh da noi usata è apparsa come una tecnologia ancora non matura, a causa di numerosi problemi di funzionamento

A proposal of degenerative anterior epidural cysts of the lumbar spine

Anterior, benign epidural cysts are a rarely described cause of non discal lumbar radiculopathy. The differentiation between synovial, ganglion, fibrous annulus, posterior longitudinal ligament and disc cysts reflects the fragmentary nature of reports so far and it's probably misleading. A case of ventral L5-S1 synovial cyst is reported and the literature is reviewed. It is proposed that these lesions be all grouped together as anterior epidural degenerative cysts of the lumbar spine on the ground of shared clinical and MRI features and management options along with a common pathogenesis (response to degenerative spinal changes) and histological substrate. Keywords: Lumbar spine, Epidural cyst, Patholog

Costo-utilità di dalbavancina versus standard of care (SoC) in pazienti con ABSSSI non severa in Italia [Cost-utility of dalbavancin in patients with non-severe ABSSSI in Italy]

Introduction: Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections (ABSSSIs) include all complicated skin and soft tissue infections. The aim of this study was to conduct a cost-utility analysis to compare dalbavancin with standard antibiotic therapies for the management of non-severe ABSSSIs from the National Health Service (NHS) perspective. Methods: A probabilistic decision tree model was developed considering a 30-days follow-up to simulate the therapeutic pathway of a patient treated with dalbavancin or Standard of Care (SoC). The model considered three mutually exclusive health states: a) discharge of patients from the emergency department, b) discharge of patients after one night from admission, c) discharge after 24 or 36 hours from admission. A one-way deterministic sensitivity analysis and a probabilistic sensitivity analysis were conducted. Results: The analysis showed that the use of dalbavancin in patients with non-severe ABSSSI compared to SoC could generate a reduction in costs (– € 291.6 per patient treated) and an increase in QALYs (+0.0018 per patient treated). In 99.7% of the simulations carried out, dalbavancin was dominant compared to the SoC. Considering a threshold for the willingness to pay of € 30,000 for QALY gained, the minimum level of efficacy of dalbavancin so that the treatment can be considered cost-effective compared to the SoC was equal to 69.4%. Conclusions: The analysis showed that dalbavancin may represent a cost-effective option compared to SoC for the treatment of patients with non-severe ABSSSI

INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI: INDAGINE RETROSPETTIVA DI UN’AMPIA CASISTICA OSSERVATA A FERRARA. CONSIDERAZIONI EPIDEMIOLOGICHE E MICROBIOLOGICHE.

Introduzione. Le infezioni della cute dei tessuti molli (SSTI) costituiscono una tra le più comuni cause di ospedalizzazione e disabilità. Negli ultimi anni l’impropria somministrazione di terapie antimicrobiche ha portato ad un progressivo aumento di ceppi batterici resistenti. Obiettivo dello studio è stato quello di indagare le caratteristiche epidemiologiche (fattori di rischio, comorbidità, complicanze), la durata del ricovero e l’outcome dei pazienti con SSTI. Microbiologicamente, è stata valutata la prevalenza delle specie batteriche isolate, della resistenza alla meticillina (M) in S. aureus e negli S. Coagulasi Negativi (CONS), dell’espressione del gene ESBL nelle Enterobacteriacae e la prevalenza, negli isolati di P. aeruginosa, della sensibilità alla colistina. Materiali e Metodi. Sono state retrospettivamente analizzate le SDO appartenenti a 1.277 pazienti dimessi con diagnosi di SSTI (Gennaio 2009-Dicembre 2013), presso l’Arcispedale Sant’Anna di Ferrara. L’analisi statistica è stata condotta mediante Fischer Exact Test ed Odds Ratio. Di tutti i pazienti considerati, 584 hanno soddisfatto i criteri d’inclusione. Risultati. La diagnosi di flemmone-ascesso è stata posta in 250 casi (43%), seguita da quella di infezione del sito chirurgico (206 casi; 35%). Le ferite traumatiche infette sono state riscontrate in 67 casi (11%), mentre le fasciti necrotizzanti in 22 (4%). Dei restanti 39 casi, 36 hanno interessato ulcere infette ed erisepele (92.3%), mentre solo 3 (1%), panniculiti. La durata media del ricovero è stata di 25,29 giorni, con un outcome positivo del 68%. L’analisi microbiologica ha evidenziato: S. aureus, 24% degli isolati, 28% dei quali, MRSA, seguito da CONS (20%), Enterococchi (9%, nessun ceppo VRE) e Streptococchi β-emolitici (5%). Le Enterobacteriaceae sono state 131 (26%); di cui E. coli il più frequentemente riscontrato (13%), con espressione di ESBL in 1/3 dei casi e resistenza ai fluorochinoloni e carbapenemi nel 29% e 2% rispettivamente. K. pneumoniae è stata isolata in 20 casi (4%), con positività per ESBL nel 25% e resistenza ai fluorochinoloni nel 35%. Nessun ceppo isolato ha mostrato resistenza ai carbapenemi. Per P. aeruginosa (10%), è stata osservata resistenza ai fluorochinoloni nel 21% dei casi, mentre ai carbapenemi, nel 13%. La resistenza alla colistina è stata documentata nel 9%, anche se nessuno di questi si associava a concomitante multi-farmacoresistanza. Conclusioni. Dal nostro studio è emerso che: 1. la M-resistenza rappresenta il fenotipo preponderante negli isolati di S. aureus, con percentuali inferiori rispetto alla prevalenza locale, nonostante il trend sia risultato in aumento nel periodo considerato; 2. la resistenza ai fluorochinoloni nelle Enterobacteriacae ha mostrato valori elevati ed in linea con i dati della letteratura; 3. la non-resistenza ai carbapenemi negli isolati di K. pneumoniae è un dato confortante rispetto al comune trend epidemiologico della letteratura

Genotype and PK Hemophilia B International Study (GePKHIS) - A progress Report

No abstract savailabl

F9 missense mutations impairing factor IX activation are associated with pleiotropic plasma phenotypes

Background: Circulating dysfunctional factor IX (FIX) might modulate distribution of infused FIX in hemophilia B (HB) patients. Recurrent substitutions at FIX activation sites (R191-R226, >300 patients) are associated with variable FIX activity and antigen (FIXag) levels. Objectives: To investigate the (1) expression of a complete panel of missense mutations at FIX activation sites and (2) contribution of F9 genotypes on the FIX pharmacokinetics (PK). Methods: We checked FIX activity and antigen and activity assays in plasma and after recombinant expression of FIX variants and performed an analysis of infused FIX PK parameters in patients (n = 30), mostly enrolled in the F9 Genotype and PK HB Italian Study (GePKHIS; EudraCT ID2017-003902-42). Results: The variable FIXag amounts and good relation between biosynthesis and activity of multiple R191 variants results in graded moderate-to-mild severity of the R191C>L>P>H substitutions. Recombinant expression may predict the absence in the HB mutation database of the benign R191Q/W/K and R226K substitutions. Equivalent changes at R191/R226 produced higher FIXag levels for R226Q/W/P substitutions, as also observed in p.R226W female carrier plasma. Pharmacokinetics analysis in patients suggested that infused FIX Alpha distribution and Beta elimination phases positively correlated with endogenous FIXag levels. Mean residence time was particularly prolonged (79.4 h, 95% confidence interval 44.3–114.5) in patients (n = 7) with the R191/R226 substitutions, which in regression analysis were independent predictors (β coefficient 0.699, P = .004) of Beta half-life, potentially prolonged by the increasing over time ratio between endogenous and infused FIX. Conclusions: FIX activity and antigen levels and specific features of the dysfunctional R191/R226 variants may exert pleiotropic effects both on HB patients’ phenotypes and substitutive treatment