Análisis por secuenciación masiva de las bases genéticas de la miocardiopatía dilatada familiar sometida a trasplante cardiaco: Miocardiopatía dilatada por mutaciones en BAG3 y Emerina

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 13 de enero de 2016La miocardiopatía dilatada idiopática (MCD), caracterizada por la dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, en ausencia de condiciones de carga anormales, enfermedad coronaria o valvulopatías, es la causa más común de insuficiencia cardíaca en jóvenes y la indicación más frecuente para trasplante cardiaco (TxC). Los estudios familiares realizados hasta la fecha sugieren que hasta un 20-50% de los pacientes con MCD tienen una predisposición familiar para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, la base genética de esta enfermedad es aún desconocida en la mayoría de los pacientes, en especial en aquellos con enfermedad avanzada, en los que existen muy pocos estudios genéticos. Hasta ahora se han asociado con MCD familiar más de 50 genes, sin embargo, la contribución exacta de las diferentes mutaciones al desarrollo de esta patología es aún desconocida. El gran número de genes relacionados con la MCD familiar ha dificultado el estudio de sus bases genéticas hasta la fecha y ha limitado la aplicación de estrategias de screening genético en la práctica clínica habitual. Recientemente, se han producido importantes avances en el campo de la genómica con la aparición de las técnicas de secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing, NGS), que permiten el estudio de un gran número de genes simultáneamente en un corto período de tiempo y con un coste relativamente bajo. Aunque las técnicas de estudio genético por NGS serán pronto parte rutinaria de la práctica clínica, y de hecho ya lo son en algunos centros, hasta la fecha no hay estudios importantes con evaluación familiar completa que hayan proporcionado datos sólidos sobre el rendimiento de la evaluación genética mediante estas técnicas en el estudio de la MCD. Objetivos Determinar la prevalencia de mutaciones en genes asociados a MCD en una cohorte de pacientes trasplantados por miocardiopatía dilatada familiar. Confirmar mediante parámetros fisicoquímicos, filogenéticos y estudios familiares exhaustivos la patogenicidad de las mutaciones encontradas. Estudiar las características fenotípicas de los pacientes con MCD que requieren trasplante, con intención de establecer en base a ellas correlaciones fenotipo-genotipo de utilidad para la práctica clínica. Analizar y determinar si existen características clínicas y anatomopatológicas especiales en pacientes con MCD familiar que presentan mutación causal de la enfermedad, y en aquellos que presentan dobles mutaciones. Evaluar mediante análisis anatomopatológico convencional (tinciones convencionales y microscopía óptica) y avanzado (inmunofluorescencia y microscopía confocal) las características histológicas de la MCD secundaria a mutaciones en genes de especial interés. Determinar la utilidad de las nuevas técnicas de secuenciación (Next Generation Sequencing) para el estudio de familias afectadas por MCD. Métodos Se incluyeron 52 pacientes no relacionados, trasplantados cardiacos debido a MCD familiar en 3 centros de trasplante cardiaco en España. Se realizó estudio mediante NGS de 126 genes relacionados con patologías hereditarias cardiovasculares, 59 de ellos específicamente relacionados con MCD. Las variantes encontradas se definieron como mutaciones patogénicas (MP) si se localizaban en un gen asociado a MCD, no aparecían en controles y se habían descrito como patogénicas, o si se trataba de nuevas variantes en un gen asociado a MCD, no encontradas en controles y producían un cambio que predecía un truncamiento prematuro, desplazamiento del marco de lectura o un splicing anormal de la proteína. Por el contrario, las variantes se clasificaron como variantes de significado incierto (VSI) si eran nuevas variantes missense en un gen asociado a MCD y no encontradas en controles, o si eran variantes descritas anteriormente como patogénicas en bases de datos internacionales, pero habían sido asimismo encontradas en controles. Posteriormente se llevaron a cabo estudios familiares y de cosegregación, reclasificando las VSI según estos resultados. Se realizó asimismo un estudio anatomopatológico de los corazones explantados. En determinados individiduos, en base a sus resultados genéticos, se realizó un estudio de microscopía confocal (BAG3) y un estudio de haplotipos (EMD). Resultados Se incluyeron 52 pacientes (edad media 40,1 ± 14,4 años; 92% varones). 51 pacientes (98%) presentaban antecedentes familiares de MCD y 20 (38%) de MSC. Inicialmente se detectaron 24 mutaciones patogénicas (MP) en 21 pacientes (40%). Tres de ellos albergaban 2 MP en diferentes genes y 6 presentaban también variantes de significado incierto (VSI). Un total de 25 pacientes (48%) presentaban 19 VSI (12 variantes missense no descritas y no encontradas en controles y 7 variantes asociadas a MCD pero descritas también en controles). Por último, 6 pacientes (12%) no mostraban variantes en genes relacionados con MCD. La evaluación familiar consistió en el estudio clínico y genético de 220 familiares de 36 de las 46 familias con variantes (78%). El estudio familiar permitió confirmar la patogenicidad de 14 MP, y reclasificar las VSI como MP en 17 familias y como no patogénicas en 3 casos. La evaluación familiar no fue posible en 3 pacientes con VSI y no fue concluyente en 2 pacientes. Entre las 17 familias con VSI que fueron reclasificados como MP, 13 presentaban la misma mutación en el gen EMD (c.77T> C). Eran varones aparentemente no relacionados, sin fenotipo muscular, procedentes de la misma zona geográfica (isla de Tenerife). Un estudio de haplotipos en 9 pacientes con esta mutación confirmó un haplotipo compartido, describiéndose por tanto una mutación fundadora. En 4 pacientes se determinaron variantes tipo truncamiento no previamente descritas en el gen BAG3. El estudio histológico en 3 de estos pacientes demostró disrupción y de localización proteica. El estudio familiar de portadores sanos y afectos objetivó que estas mutaciones presentaban alta penetrancia y una expresividad edad-dependiente. Al final del estudio, se identificó la mutación causal de la enfermedad en 38 pacientes (73%). Los genes mutados incluían: EMD (13 pacientes), TTN (10), BAG3 (4), LMNA (3), FLNC (2), TNNT2 (2), DMD, DSC2, DSP, MYH7, PKP2, ABCC9 y TPM1. Un total de 5 pacientes (10%) presentaban únicamente VSI en los siguientes genes: PSEN2 (2), DSC2, DSG2, MYBPC3, MYH6, MYPN y TNNC1. Por último, en 9 casos (17%) no se identificó ninguna variante. Conclusiones El espectro genético de la MCD familiar sometida a trasplante cardiaco es heterogéneo e involucra múltiples genes. La tecnología NGS más la evaluación familiar detallada permite la identificación de la mutación causal en la mayoría de los casos de MCD familiar (73% en este estudio). El estudio genético mediante NGS en pacientes con MCD familiar que llegan a trasplante tiene alto rendimiento, y debería ofrecerse siempre a pacientes con estadios terminales de MCD familiar. Para determinar la patogenicidad de las variantes genéticas encontradas, es fundamental la interpretación cuidadosa de los resultados genéticos y la realización de un estudio familiar exhaustivo. Las características clínicas de los pacientes con MCD que requieren un trasplante cardiaco incluyen: mayor prevalencia de varones, edades en torno a los 40 años, moderada prevalencia de fibrilación auricular, alta prevalencia de arritmias ventriculares, alta prevalencia de afectación biventricular, curso predominantemente crónico y antecedentes de muerte súbita familiar en un porcentaje elevado. El porcentaje de pacientes con mutaciones múltiples es mayor que el descrito en otras miocardiopatías con evolución clínica desfavorable; sin embargo, los pacientes con mutaciones múltiples no mostraron ningún hallazgo clínico o histológico específico. 100 Las mutaciones en BAG3 aparecen en alrededor del 7% de pacientes trasplante cardiaco por MCD familiar. Las mutaciones en este gen conllevan una disrupción proteica con deslocalización de la proteína a nivel celular. La MCD secundaria a mutaciones en el gen BAG3 se caracteriza por alta penetrancia y expresividad edad-dependiente. Los pacientes varones con MCD que precisan trasplante cardiaco provenientes de la isla de Tenerife tienen alta prevalencia de una mutación fundadora en el gen de la Emerina (c.77T>C). Esta mutación se caracteriza por ausencia de fenotipo muscular, alta penetrancia y extensa historia familiar de muerte súbita y necesidad de trasplante cardiaco. El seguimiento clínico y las implicaciones respecto a consejo profesional y reproductivo de los familiares de pacientes con MCD varían en función de si portan el defecto genético del caso índice. La incorporación de los análisis genéticos a la práctica clínica diaria es factible, y requiere un enfoque global en el estudio de pacientes y familiares en las unidades de insuficiencia cardiaca y trasplante

Infectología Clínica

Infections are one of the main reasons for consultation in daily practice, as well as being the cause of multiple hospital admissions. The world faces a serious crisis with antimicrobial resistance; During the last decade, the creation of new antibiotics has been elusive against multiresistant pathogens, so the mortality rate has increased due to this situation.Health not only faces this problem with antimicrobials, it also suffers from antivirals, especially with patients with HIV, the various mutations at the viral level condition the therapeutic response.The facts mentioned in therapeutics have suggested the creation of new approaches to solve them and these are phage therapy and nanotechnology, alternatives not only used for autoimmune or cancer diseases, their clinical use against persistent infections and against multi-resistant strains.The early recognition of sepsis becomes one of the main objectives when caring for a patient; the establishment of early treatment represents the opportunity to obtain a higher survival rate.Las infecciones constituyen uno de los principales motivos de consulta en la práctica diaria, además de ser la causa de múltiples ingresos a nivel hospitalario. El mundo enfrenta una grave crisis con la resistencia antimicrobiana; durante la última década la creación de nuevos antibióticos ha sido esquivo frente a patógenos multirresistentes, por lo que la tasa de mortalidad aumento por esta situación. La salud no solo enfrenta este problema con los antimicrobianos también lo sufre con los antivirales en especial con los pacientes con VIH, las diversas mutaciones a nivel viral condicionan la respuesta terapéutica. Los hechos mencionados en la terapéutica han sugerido la creación de nuevos abordajes para resolverlos y estos son la fagoterapía y la nanotecnología, alternativas no solo utilizadas para enfermedades autoinmunes o cancerígenas, su uso clínico frente a infecciones persistentes y contra cepas multirresistentes. El reconocimiento temprano de la sepsis se convierte en uno de los principales objetivos en el momento de la atención de un paciente, la instauración del tratamiento temprano representa la oportunidad para obtener una mayor tasa de supervivencia

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