Salud neurológica en tiempos de COVID

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Avances y retos en la genética de enfermedades neurodegenerativas en el Perú

Los recientes avances en genética y genómica aplicados, han revolucionado varios campos de las ciencias incluyendo la medicina y los servicios de salud. Las tecnologías para identificación de variantes genéticas han cambiado rápidamente, y en menos de dos décadas hemos pasado de la laboriosa secuenciación Sanger, limitada a secuencias de pequeño tamaño y a costos muy elevados, a tecnologías de secuenciación masiva con capacidad de secuenciar un genoma completo, alrededor de 25 000 genes humanos, en cuestión de horas(1). Esta revolución tecnológica ha significado no solo la identificación creciente de enfermedades genéticas, antes desconocidas; sino también, una mejor comprensión de la arquitectura genética de las enfermedades humanas, incluyendo a las enfermedades neurodegenerativas(2). Las enfermedades neurodegenerativas son condiciones progresivas, esporádicas o genéticas, que afectan el sistema nervioso y sus conexiones. Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por mecanismos diversos como el acúmulo de proteínas anormales, disfunción mitocondrial, inflamación, entre otras(3,4). Desde el punto de vista genético, las enfermedades neurodegenerativas se clasifican en enfermedades monogénicas asociadas a una variante genética causal, como la Enfermedad de Huntington (EH); y enfermedades complejas, con participación de múltiples variantes genéticas y factores ambientales, como la Enfermedad de Alzheimer (EA). En la última década, hemos sido testigos de un número impresionante de nuevas variantes genéticas causales y de riesgo. Las investigaciones en genética de enfermedades neurodegenerativas, están cambiando,  de ser exclusivas de países del primer mundo en poblaciones predominantemente caucásicas, a investigaciones colaborativas y globales con participación de poblaciones diversas de todo el mundo(5). En este contexto, el Perú, con una población con predominante ascendencia amerindia, tiene una oportunidad única de crecimiento y de desarrollo que contribuye a una mayor oportunidad de identificación de nuevas terapias(6). La epidemiología y arquitectura genética, de algunas enfermedades heredo-degenerativas es única en el Perú. Actualmente, los estudios nacionales realizados sobre la expresión clínica de la EH, incluyendo las formas juveniles y tardías de más difícil diagnóstico y manejo(7,8), así como el impacto económico en cada familia(9) permiten un reconocimiento y diagnóstico más oportuno de la enfermedad. La clínica móvil para atención de EH y otras enfermedades neurológicas realizada trimestralmente en el valle de Cañete(10), es un ejemplo exitoso de salud global para mejorar la salud de personas que viven con EH y otras enfermedades raras y huérfanas.  Asimismo, la epidemiología genética de las ataxias hereditarias en el Perú, nos muestra que  ataxias dominantes como SCA3/MJD, reconocida como la ataxia dominante más frecuente a nivel mundial, es en realidad muy rara en el Perú(11); y por el contrario, la SCA10, ataxia casi inexistente en poblaciones caucásicas que se asocia de forma variable con crisis epilépticas, neuropatía, disfunción cognitiva y trastornos del comportamiento, está descrita como la ataxia dominante más frecuente en el Perú(12).   La integración de Perú en redes de colaboración internacional no solo ha facilitado el descubrimiento de nuevas variantes de riesgo en Enfermedad de Parkinson (EP) sino también, el desarrollo de capacidades locales. Las contribuciones más significativas de la cohorte peruana de EP incluyen: 1) la identificación de nuevas variantes en el gen PRKN asociadas a EP hereditario(13), 2) efecto de la ancestría global, en particular la ancestría amerindia predominante en Perú, en la epidemiología genética de la EP(14). y  3) los primeros estudios de asociación de genoma completo o GWAs, índices de riesgo poligénico y estudios en cromosoma X  realizados en población latinoamericana(15–17). Otros logros destacables del trabajo colaborativo en EP incluyen entrenamientos y capacitaciones locales e internacionales, así como la puesta en funcionamiento del Primer Banco de ADN del sistema público de salud del Perú.  Estos logros contribuyen activamente en el desarrollo e investigación sostenible en el país. La investigación en genética de la EA y otras demencias relacionadas en población peruana facilita un mejor entendimiento de su etiopatogenia. El riesgo del alelo APOE4 con EA ampliamente descrito en otras poblaciones, no sólo ha sido confirmado en nuestra población, sino que aparentemente tiene asocia mayor riesgo que en poblaciones hispanas y africanas(18). El primer GWA sobre genética de EA en población peruana(19), sugiere nuevas variantes genéticas de riesgo, con potencial implicancia en búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos. Asimismo, otras demencias como la demencia frontotemporal, ya cuentan con iniciativas de investigación que además promoverán un diagnóstico y manejo más oportunos de esta enfermedad(20).  Los avances notables en genética de las enfermedades neurodegenerativas en Perú aún presentan muchos retos y desafíos. El diagnóstico genético de varias de estas enfermedades aún es limitado en el país, debido al acceso limitado a tecnologías de secuenciación genómica, y escaso número de especialistas capacitados en análisis bioinformático en el sistema público de salud. El entrenamiento muy escaso en genética y genómica en el personal de salud, incluyendo la ausencia de un programa certificado de asesoría genética, afecta tanto la oferta de diagnósticos genéticos en el país, como el uso racional y eficiente de los pocos recursos disponibles. Las iniciativas de investigación en el país son cada vez mayores, y se requieren políticas públicas y estrategias que permitan su sostenibilidad en el tiempo, formando y capacitando equipos de investigación en varias regiones del país. Necesitamos más experiencias exitosas de colaboración internacional, incluyendo colaboración entre países latinoamericanos, que se sustenten en principios de equidad y justicia, para promover el desarrollo de capacidades locales.   &nbsp

Signo de la cruz en una paciente peruana con ataxia espinocerebelosa tipo 2: reporte de un caso

Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is an autosomal dominant inherited neurodegenerative disease, caused by an abnormal CAG trinucleotide expansion in the ATXN2 gene. SCA2 usually occurs in adulthood, with progressive ataxia associated with peripheral neuropathy, impaired eye movements, parkinsonism, and other symptoms. Auxiliary exams include biochemical tests, neuroimaging such as brain MRI, and a molecular genetic study. We describe, for the first time in the Peruvian population, the case of a middle-aged woman with a confirmed diagnosis of SCA2, whose brain MRI shows the “Hot Cross Bun Sign”.La ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria autosómica dominante, causada por una expansión anormal del trinucleótido CAG en el gen ATXN2. La SCA2 se presenta habitualmente en la edad adulta, con ataxia progresiva asociada a neuropatía periférica, alteración de movimientos oculares,parkinsonismo, entre otros síntomas. Exámenes auxiliares aplicables incluyen pruebas bioquímicas, neuroimágenes, como resonancia magnética cerebral, y estudio genético molecular. Describimos, por primera vez en la población peruana, el caso de una mujer de mediana edad con diagnóstico confirmado de SCA2, cuya resonancia magnética cerebral muestra el signo de la cruz (o hot cross bun sign)

Huntington juvenil y fenocopia intrafamiliar a propósito de dos casos

Huntington’s disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder with an always fatal outcome. Other disorders resemble the symptoms of this disease and are called phenocopies. The cases of two brothers in a family affected with a phenotype compatible with HD, are presented, one of them an intrafamilial phenocopy, characterized by choreic syndrome, abnormal behavior, and negative HD genetic testing. The index case evolves with a juvenile-onset slowly progressive parkinsonian form of HD that, in addition, presents neuropsychiatric symptoms with minimal response to symptomatic treatment with dopamine antagonists. The older brother, the intrafamilial phenocopy, experienced severe facial cervicofacial and cervical dyskinetic movements, psychosis, and preserved cognition. In conclusion, the HD phenocopies might occur even within a known, genetically confirmed HD family. It is recommended to perform a detailed neurological examination together with appropriate genetic testing in all cases with clinical suspicious of HD, including direct family members of HD affected individuals.La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria de progresión irremediablemente fatal. Existen otros trastornos con síntomas semejantes a los de esta enfermedad y que son llamados fenocopias. En nuestro reporte, se presentan los casos de dos hermanos con fenotipo compatible con EH, uno ellos con una fenocopia intrafamiliar, caracterizada por un síndrome coreico y cambios del comportamiento, con estudio genético negativo para EH. El caso índice cursa con una forma parkinsoniana de EH de inicio juvenil, con evolución lentamente progresiva que, además, presenta síntomas neuropsiquiátricos, con respuesta mínima a tratamiento sintomático con psicofármacos. El hermano mayor, caso de fenocopia intrafamiliar, cursó con movimientos discinéticos cervicofaciales y faciales severos, psicosis y cognición conservada. En conclusión, las fenocopias de EH pueden presentarse incluso dentro de una familia con EH genéticamente confirmada. Se recomienda una detallada evaluación neurológica y un estudio genético apropiado en todos los casos en que se tenga sospecha clínica de EH, incluso en familiares directos de pacientes diagnosticados con la enfermedad

Ataxia de Friedreich, revisión y actualización de la literatura con búsqueda sistemática de casos en Latinoamérica

La Ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva con compromiso multisistémico. En esta revisión, se actualizan aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos y clínico-terapéuticos y se conduce una búsqueda sistemática de casos de AF reportados en Latinoamérica. La prevalencia de AF en poblaciones caucásicas es estimada entre 2 y 5 casos por 100 000 habitantes. En Latinoamérica se han publicado 35 estudios que reúnen 1481 casos en 6 países. Causada por la expansión anormal de repeticiones GAA en el gen FXN, la etiopatogenia está asociada a una reducción en los niveles de la proteína frataxina (que altera el metabolismo energético) y el acúmulo de hierro mitocondrial. El fenotipo clásico de AF suele comenzar antes de los 25 años, aunque hay otros de inicio tardío y retención de reflejos. La sintomatología se caracteriza por ataxia progresiva, alteración sensitiva, arreflexia, disartria, y alteraciones oculomotoras, además de compromiso cardiaco, endocrino y musculoesquelético. El diagnóstico requiere evaluación neurológica detallada, estudios neurofisiológicos, neuroimágenes y pruebas bioquímicas pero el enfoque determinante es el estudio genético que demuestre variantes genéticas bialélicas en el gen FXN. El manejo es multidisciplinario, orientado a aminorar los síntomas, prevenir complicaciones y brindar asesoramiento genético apropiado. Recientemente se ha aprobado el primer tratamiento farmacológico para AF con varios más en fases de experimentación.&nbsp

Ataxia-telangiectasia: una revisión desde la etiopatogenia al manejo actual con descripción de casos reportados en Perú

La Ataxia-Telangiectasia (AT) es una rara enfermedad de herencia autosómica recesiva y de afección multisistémica, caracterizada por ataxia progresiva, inmunodeficiencia variable con infecciones recurrentes, riesgo incrementado de neoplasias con o sin telangiectasias óculo-cutáneas. La AT es causada por variantes patogénicas bialélicas en el gen ATM. Su diagnóstico se basa en la sospecha de un cuadro clínico compatible, niveles elevados de alfafetoproteína, atrofia cerebelosa y estudios genéticos. No existe tratamiento curativo de AT y su manejo se basa en medidas de soporte y prevención de complicaciones y asesoramiento genético. En esta revisión, actualizamos la epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de AT incluyendo una búsqueda de casos publicados en el Perú