Forty years of neuromuscular monitoring and postoperative residual curarisation : a meta-analysis and evaluation of confidence in network meta-analysis

Funding: Willy Gepts (Univeristair Ziekenhuis Brussel, Brussels, Belgium).Peer reviewedPostprin

The Role of Cerebral Hypoperfusion in Multiple Sclerosis (ROCHIMS) Trial in Multiple Sclerosis:Insights From Negative Results

Background:Accumulating evidence indicates that mitochondrial energy failure is involved in the progressive axonal degeneration in multiple sclerosis (MS). In patients with MS, it has been shown that both levels of N-acetylaspartate (NAA), which is a marker of axonal mitochondrial energy, and cerebral blood flow (CBF) are reduced in cerebral normal appearing white matter (NAWM). The latter is likely due to the vasoconstrictive action of endothelin-1 (ET-1) produced by reactive astrocytes, which is triggered by local proinflammatory cytokines. A preliminary study in patients with MS showed that CBF could be restored to normal values after a single dose of 62.5 mg of the ET-1 antagonist bosentan. Objective:To investigate whether restoring CBF in patients with relapsing remitting MS (RRMS) increases levels of NAA in cerebral NAWM and improves clinical symptoms. Methods:27 RRMS patients were included in a 4 weeks proof-of-concept, randomized, double-blind placebo-controlled trial (ROCHIMS) to investigate whether bosentan 62.5 mg twice daily could increase the NAA/creatine (NAA/Cr) ratio in NAWM of the centrum semiovale. Magnetic resonance imaging (MRI) assessing CBF and NAA/Cr, and clinical evaluations were performed at baseline and at end of study. Separately from the clinical trial, 10 healthy controls underwent the same baseline multimodal brain MRI protocol as the MS patients. Results:Eleven patients in the bosentan arm and thirteen patients in the placebo arm completed the study. Bosentan did not increase CBF. However, we found that CBF in the patients was not different from that of the healthy controls. There were no effects on NAA levels and clinical symptoms. Conclusions:Our study showed that CBF in RRMS patients is not always decreased and that bosentan has no effect when CBF values are within the normal range. We hypothesize that in our patients there was no significant astrocytic production of ET-1 because they had a mild disease course, with minimal local inflammatory activity. Future studies with bosentan in MS should focus on patients with elevated ET-1 levels in cerebrospinal fluid or blood

Dendritic cell vaccination as postremission treatment to prevent or delay relapse in acute myeloid leukemia

Relapse is a major problem in acute myeloid leukemia (AML) and adversely impacts survival. In this phase II study, we investigated the effect of vaccination with dendritic cells (DCs) electroporated with Wilms’ tumor 1 (WT1) mRNA as post-remission treatment in 30 AML patients at very high risk of relapse. There was a demonstrable anti-leukemic response in 13 patients. Nine patients achieved molecular remission as demonstrated by normalization of WT1 transcript levels, 5 of which are sustained after a median follow-up of 109.4 months. Disease stabilization was achieved in 4 other patients. Five-year overall survival (OS) was higher in responders than in non-responders (53.8% vs. 25.0%; P=0.01). In patients receiving DCs in first complete remission (CR1), there was a vaccine-induced relapse reduction rate of 25% and the 5-year relapse-free survival was higher in responders than in non-responders (50% vs. 7.7%; P65 years who received DCs in CR1, 5-year OS was 69.2% and 30.8% respectively, as compared to 51.7% and 18% in the Swedish Acute Leukemia Registry (SALR). Long-term clinical response was correlated with increased circulating frequencies of poly-epitope WT1-specific CD8+ T-cells. Long-term OS was correlated with interferon-γ+ and tumor necrosis factor-α+ WT1-specific responses in delayed type hypersensitivity-infiltrating CD8+ T-lymphocytes. In conclusion, vaccination of AML patients with WT1 mRNA-electroporated DCs can be an effective strategy to prevent or delay relapse after standard chemotherapy, translating into improved OS rates, which are correlated with the induction of WT1-specific CD8+ T-cell response. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT00965224

Multilevel Design Efficiency using Simulation.

Multiniveaumodellen houden op flexibele wijze rekening met de afhankelijkheid van de observaties ten gevolge van bijvoorbeeld een getrapte steekproeftrekking of herhaalde metingen. Multiniveaumodellen worden gebruikt voor het uitvoeren van meta-analyses en multivariate analyses. De afhankelijkheden tussen de observaties bepalen mede het optimale onderzoeksontwerp, zoals het aantal en de soort van onderzoekseenheden op elk van de niveaus. De keuze van het onderzoeksontwerp is van belang, omwille van de noodzaak om voldoende accurate schattingen te krijgen en statistische toetsen uit te voeren met een voldoende onderscheidingsvermogen, zonder dat die voor onnodig grote kosten zorgt. Zowel de accuraatheid als het onderscheidingsvermogen kunnen veelal verhoogd worden door bijkomende onderzoekseenheden te selecteren, indien voldoende middelen beschikbaar zijn. Vooral bij sociaal, gedrags, -en pedagogisch onderzoek, met doorgaans kleine effecten en grote onverklaarde variantie is de efficiënte toewijzing van middelen erg belangrijk.Het bepalen van de efficiëntie van een multiniveau-onderzoeksontwerp is niet eenvoudig. Ten eerste moet er op elk van de niveaus beslist worden hoeveel onderzoekseenheden nodig zijn, rekening houdend met de kosten voor het selecteren van onderzoekseenheden op elk van de niveaus. Ten tweede kunnen naast de regressiecoëfficiënten ook de variantie- en covariantieparameters onderwerp van studie zijn. Om deze parameters te bestuderen wordt in de verhandeling gebruik gemaakt van simulatiestudies die toelaten om empirische steekproevenverdelingen te schatten voor de parameters waarin men geïnteresseerd is. Aan de hand van deze steekproevenverdeling kunnen een aantal statistieken worden berekend. Weliswaar kunnen analytisch ontwikkelde vergelijkingen ook nuttig zijn voor het bepalen van enkele van die statistieken, maar enkel in zoverre de assumpties die onderliggend zijn aan deze vergelijkingen gerespecteerd worden. Met numerieke technieken, zoals simulatie, is er meer flexibiliteit, al is dit veelal ten koste van de rekentijd en de generaliseerbaarheid. Deze generaliseerbaarheid is uiteraard geen probleem indien de simulaties specifiek voor de vooropgestelde studie worden opgezet.Het specificeren van een dergelijke simulatiestudie vereist enige technische vaardigheid in het opzetten van macro s. Om toegepaste onderzoekers met weinig ervaring in het opzetten van dergelijke simulaties te ondersteunen werd in het kader van het doctoraatsonderzoek een set van scripts ontworpen die hierbij helpen. Het hoofddoel van deze scripts is om multiniveau-ontwerpen met uiteenlopende steekproefgroottes op de verschillende niveaus te vergelijken. Deze vergelijking laat daarenboven toe dat het aantal onderzoekseenheden beperkt is vanwege de niveauspecifieke kosten voor het selecteren van onderzoekseenheden. Tot dusver zijn de scripts enkel nuttig voor observaties op een continue schaal. Handmatige uitbreidingen van de gegenereerde macro s laten echter bijkomende flexibiliteit toe.Om ML-DEs te demonstreren wordt een schooleffectiviteitsstudie besproken, waarin de geobserveerde studenten gegroepeerd zijn binnen klassen, die op hun beurt gegroepeerd zijn binnen scholen. Het doel van de studie was om het optimale aantal onderzoekseenheden te bepalen, rekening houdend met de beperkingen. Vooral de schatting en het toetsen van het regressiegewicht van een predictor en de variantie ervan worden in detail bekeken, waarbij het laatste niet mogelijk is met de bestaande software. Een alternatieve wijze om deze scripts te gebruiken wordt gedemonstreerd voor een drieniveaumodel, aan de hand van een studie van gekoppelde paren die herhaaldelijk werden geobserveerd. Op basis van de gepresenteerde studies kunnen studiespecifieke inferenties worden gemaakt. Daarenboven bieden de gepresenteerde studies een reeks visualisaties van inzichten zoals die in de literatuur staan beschreven.Bijkomend kan ML-DEs ook worden gebruikt om een dieper inzicht te krijgen in meer algemene relaties bij multiniveau onderzoek, zoals we illustreren in een simulatiestudie rond het gevolg van ongebalanceerde data. Uit ons onderzoek bleek dat ongebalanceerdheid weinig invloed heeft op de efficiëntie van de ontwerpen, tenzij het gaat om data met een grote meerderheid van erg kleine groepen, vooral voor parameters die een relatie met een predictor uitdrukken.general introduction ML-DEs: A program for designing efficient multilevel studies Multilevel design efficiency in educational effectiveness research Multilevel design efficiency: economizing a matched-pairs repeated-measures design Design efficiency for imbalanced multilevel data discussion appendixstatus: publishe

Exercise-Induced Hypoalgesia in Patients with Chronic Whiplash-Associated Disorders:Differences between Subgroups Based on the Central Sensitization Inventory

Background: Physical exercise is an important element in the rehabilitation of chronic whiplash-associated disorders, with the physiological process underlying pain reduction called exercise-induced hypoalgesia. In chronic whiplash-associated disorders, exemetorcise-induced hypoalgesia appears impaired, and the research suggests a relationship with symptoms of dysfunctional nociceptive processing, such as central sensitization. This study improves our understanding of exercise-induced hypoalgesia in chronic whiplash-associated disorders by examining the differences between the extent of exercise-induced hypoalgesia in subgroups based on scores on the central sensitization inventory (CSI). Methods: Data were collected from 135 participants with chronic whiplash-associated disorders who completed a set of questionnaires. Pain pressure thresholds and temporal summations were assessed before and after a submaximal aerobic bicycle exercise test. Results: We observed no interaction effect between exercise-induced hypoalgesia and the CSI scores for both pain pressure threshold and temporal summation. No overall statistical effect was measured in the analysis of the effect of time. The pain pressure threshold significantly related to the CSI. The temporal summation showed no correlation. Conclusions: During this study, we did not find evidence for a difference in the presence of exercise-induced hypoalgesia when the subgroups were created based on the central sensitization cluster calculator. Limited evidence was found for the influence of CSI scores on the delta pain pressure threshold.</p

Sample-size requirements for a three-level meta-analysis

In a meta-analysis, the findings of a set of studies are combined and compared in a quantitative and systematic way. Since in primary studies typically not the whole population of interest, but only a sample is included, a plausible reason why findings vary over studies is sampling error. In addition there is often some systematic variation between study results since studies frequently differ from each other in, for instance, the kind of participants, the treatment and the design. Multilevel models are increasingly used to model the between- and within-study variation, and look for moderator variables to explain the between-study variation. A major advantage of using multilevel models for meta-analysis is their amazing flexibility, allowing fitting models that may better match the kind of data and the research questions. One possibility that is seldom mentioned in the methodological meta-analytic literature or implemented in software for meta-analysis, is the distinction of a third level of variation to model dependencies between studies (e.g., occurring when several studies stem from the same research group) or within studies (e.g., occurring when within a study multiple samples were drawn). We will present some examples of three-level meta-analyses and explore the required number of units at each of the levels to achieve enough power and accuracy in testing and estimating moderator effects and variance parameters. To this end, we will make use of ML-DEes, a program we recently developed to explore the design efficiency in a variety of multilevel models.status: publishe

Multilevel design efficiency using simulation: Two exemplary studies

The multilevel model is increasingly used to flexibly take into account dependencies in analyzing behavioral research data, with observations embedded within groups. Such dependencies complicate designing a study as they influence the calculation of the design’s efficiency in terms of accuracy of estimation and of power for statistical testing. An important multilevel design consideration is the choice of both the number and the size of the groups to sample. To assist researchers in designing their multilevel study, a simulation tool is introduced (‘MultiLevel Design Efficiency using simulation’, ML-DEs) such that design questions that have not been dealt with analytically can be answered, while avoiding most of the complexities of setting up simulation studies. With ML-DEs, the required MLwiN macros for running the simulations and handling their output are generated using R scripts, such that the efficiency of alternative designs can be compared for both regression coefficients and variance parameters. The use of the ML-DEs tool is demonstrated with real examples in educational research, including a large scale school-effectiveness research with observed pupils nested within classes that are nested within schools and a small scale study on learning disabilities with repeated measures for matched couples. The most interesting findings of the two efficiency studies will be highlighted when explaining the resulting output, showing the efficiency to be parameter and level dependent, illustrating the trade-off between sampling units at the various levels, and highlighting typicalities of the statistical testing of variance parameters.status: publishe

Three level meta-analyses

In a meta-analysis, the findings of a set of studies are combined and compared in a quantitative and systematic way. Since in primary studies typically not the whole population of interest, but only a sample is included, a plausible reason why findings vary over studies is sampling error. In addition there is often some systematic variation between study results since studies frequently differ from each other in, for instance, the kind of participants, the treatment and the design. Multilevel models are increasingly used to model both the between-study and the sampling variation, and look for moderator variables to explain the between-study variation. A major advantage of using multilevel models for meta-analysis is their amazing flexibility, allowing fitting models that may better match the kind of data and the research questions. One possibility that is seldom mentioned in the methodological meta-analytic literature or typically is not implemented in software for meta-analysis, is the distinction of a third level of variation to model dependencies between studies (e.g., occurring when several studies stem from the same research group) or within studies (e.g., occurring when within a study multiple samples were drawn). We will present some examples of three-level meta-analyses we performed and explore the required number of units at each of the levels to achieve enough power and accuracy in testing and estimating moderator effects and variance parameters. To this end, we will make use of ML-DEs, a program we recently developed to explore the design efficiency for a variety of multilevel models.status: publishe

Hogescholen enkele jaren na de fusie

Dit onderzoek omvat een kwalitatief en een kwantitatief luik. In het kwalitatief onderzoek is eerst een vertikale analyse gemaakt waarin vijf casestudies van hogescholen zijn ontwikkeld op basis van gesprekken met algemeen directeurs, verantwoordelijken van centrale diensten en departementshoofden van de betrokken hogescholen. De vergelijking van de casestudies heeft geleid tot een horizontale analyse, waarbij een aantal fusie-effecten en hun beïnvloedende factoren volgens de beleidsvoerders zijn geïdentificeerd en beschreven. Deze effecten en factoren zijn daarna beschreven voor de vijf betrokken hogescholen. Deze horizontale analyse (cfr. paragraaf 3.2. van dit rapport) vormt meteen het besluit van het kwalitatief onderzoek. Het kwantitatief luik betreft een uitgebreide survey bij het onderwijzend personeel uit 11 hogescholen. Daarin is onder meer gepeild naar de tevredenheid van de docenten over de fusie, naar hun arbeidstevredenheid en een aantal belangrijke beïnvloedende factoren zoals de inspraak en de integratie in de hogeschool. Voor dit luik is een apart besluitend hoofdstuk geschreven (cfr. hoofdstuk 8).Afdeling Theoretische, cultuur- en onderwijssociologie. Centrum voor Onderwijssociologie (COS)status: publishe