An in silico analysis of Ibuprofen enantiomers in high concentrations of sodium chloride with SARS-CoV-2 main protease

2020 will be remembered worldwide for the outbreak of Coronavirus disease (COVID-19), which quickly spread until it was declared as a global pandemic. The main protease (Mpro) of SARS-CoV-2, a key enzyme in coronavirus, represents an attractive pharmacological target for inhibition of SARS-CoV-2 replication. Here, we evaluated whether the anti-inflammatory drug Ibuprofen, may act as a potential SARS-CoV-2 Mpro inhibitor, using an in silico study. From molecular dynamics (MD) simulations, we also evaluated the influence of ionic strength on the affinity and stability of the Ibuprofen–Mpro complexes. The docking analysis shows that R(−)Ibuprofen and S(+)Ibuprofen isomers can interact with multiple key residues of the main protease, through hydrophobic interactions and hydrogen bonds, with favourable binding energies (−6.2 and −5.7 kcal/mol, respectively). MM-GBSA and MM-PBSA calculations confirm the affinity of these complexes, in terms of binding energies. It also demonstrates that the ionic strength modifies significantly their binding affinities. Different structural parameters calculated from the MD simulations (120 ns) reveal that these complexes are conformational stable in the different conditions analysed. In this context, the results suggest that the condition 2 (0.25 NaCl) bind more tightly the Ibuprofen to Mpro than the others conditions. From the frustration analysis, we could characterize two important regions (Cys44-Pro52 and Linker loop) of this protein involved in the interaction with Ibuprofen. In conclusion, our findings allow us to propose that racemic mixtures of the Ibuprofen enantiomers might be a potential treatment option against SARS-CoV-2 Mpro. However, further research is necessary to determinate their possible medicinal use. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.Fil: Clemente, Camila Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Freiberger, Maria Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Ravetti, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; Argentina. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico de Ciencias Humanas; ArgentinaFil: Beltramo, Dante Miguel. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; ArgentinaFil: Garro, Ariel Gustavo. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico de Ciencias Humanas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; Argentin

Ascorbic acid in skin health

Ascorbic acid (vitamin C) is a water-soluble vitamin and a recognized antioxidant drug that is used topically in dermatology to treat and prevent the changes associated with photoaging, as well as for the treatment of hyperpigmentation. Ascorbic acid has neutralizing properties of free radicals, being able to interact with superoxide, hydroxyl and free oxygen ions, preventing the inflammatory processes, carcinogens, and other processes that accelerate photoaging in the skin. Current research focuses on the search for stable compounds of ascorbic acid and new alternatives for administration in the dermis. Unlike plants and most animals, humans do not have the ability to synthesize our own ascorbic acid due to the deficiency of the enzyme L-gulono-gamma-lactone oxidase, which catalyzes the passage terminal in the ascorbic acid biosynthesis. To deal with this situation, humans obtain this vitamin from the diet and/or vitamin supplements, thus preventing the development of diseases and achieving general well-being. Ascorbic acid is involved in important metabolic functions and is vital for the growth and maintenance of healthy bones, teeth, gums, ligaments, and blood vessels. Ascorbic acid is a very unstable vitamin and is easily oxidized in aqueous solutions and cosmetic formulations. Ascorbic acid is extensively used as an ingredient in anti-aging cosmetic products, as sodium ascorbate or ascorbyl palmitate. This review discusses and describes the potential roles for ascorbic acid in skin health and their clinical applications (antioxidative, photoprotective, anti-aging, and anti-pigmentary effects) of topical ascorbic acid on the skin and main mechanisms of action. Considering the instability and difficulty in administering ascorbic acid, we also discuss the importance of several factors involved in the formulation and stabilization of their topical preparations in this review.Fil: Ravetti, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; ArgentinaFil: Clemente, Camila Mara. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Brignone, Sofía Gisella. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Hergert, Lisandro Yamil. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Palma, Santiago Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentin

Diseño y desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas desatendidas

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2022El presente trabajo de Tesis aborda el diseño y desarrollo de nuevas prodrogas de Mentol, Timol y Eugenol, con el objetivo de generar propuestas para la farmacoterapia de las enfermedades de Chagas, Leishmaniasis y Malaria. La investigación realizada se enmarca dentro del área de la Química Medicinal, la cual apunta a la síntesis, identificación y el desarrollo de nuevas moléculas con utilidad terapéutica. Así, en el Capítulo I se presenta una breve introducción de los aspectos teóricos relacionados con la problemática de la enfermedad de Chagas, Leishmaniasis y Malaria, enfermedades consideradas como Enfermedades Infecciosas Desatendidas (EIDs). Como así también, se presentan las bases que fundamentan el desarrollo de las prodrogas para optimizar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los compuestos naturales. Luego, en el Capítulo II se establecen los objetivos y lineamientos generales de este trabajo de Tesis Doctoral. En una primera etapa, se diseñaron 27 nuevos derivados del Mentol, Timol y Eugenol (1a-i, 2a-i y 3a-i) utilizando como complemento molecular diferentes alcoholes alifáticos a través de una unión carbonato. Los mismos fueron sometidos a diferentes filtros del tipo “drug-likeness” y una evaluación de similitud estructural (Capítulo III). Luego, los nuevos derivados fueron sintetizados y caracterizados estructuralmente utilizando técnicas espectroscópicas ampliamente aceptadas para la identificación y determinación de la estructura química (Capítulo IV). Teniendo en cuenta que la estabilidad química es esencial durante el desarrollo preclínico de prodrogas, se analizaron estos ensayos como parte del Capítulo V. A su vez, un requisito fundamental para que un fármaco ejerza su efecto terapéutico es lograr atravesar membranas biológicas. Es por ello que realizamos ensayos de permeabilidad in silico e in vitro (Capítulo VI). En el Capítulo VII se describe la evaluación de los efectos tóxicos in vitro de las nuevas prodrogas sintetizadas y de los compuestos de partida sobre líneas celulares U-937. En relación a la actividad antiprotozoaria in vitro se midió frente a Trypanosoma cruzi, Leishmania braziliensis y Plasmodium falciparum. Finalmente, a través de estudios de simulaciones de dinámica molecular se exploraron diferentes parámetros que permitieron predecir la posibilidad de unión del Mentol, Timol y Eugenol en el sitio de unión al sustrato de las enzimas dihidroorotato deshidrogenasa de Trypanosoma cruzi (TcDHODH), Leishmania braziliensis (LbDHODH) y de Plasmodium falciparum (PfDHODH) (Capítulo VIII). Sobre la base de los resultados mostrados en las secciones anteriores, en el Capítulo IX se resumen las conclusiones generales del trabajo realizado y se plantean una serie de proyecciones en el contexto de la continuidad del desarrollo preclínico de esta investigación. En el Capítulo X se muestran los trabajos publicados y presentados a la comunidad científica realizados en el marco de esta Tesis Doctoral.2024-06-30Fil: Clemente, Camila Mara. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina

dockECR: Open consensus docking and ranking protocol for virtual screening of small molecules

The development of open computational pipelines to accelerate the discovery of treatments for emerging diseases allows finding novel solutions in shorter periods of time. Consensus molecular docking is one of these approaches, and its main purpose is to increase the detection of real actives within virtual screening campaigns. Here we present dockECR, an open consensus docking and ranking protocol that implements the exponential consensus ranking method to prioritize molecular candidates. The protocol uses four open source molecular docking programs: AutoDock Vina, Smina, LeDock and rDock, to rank the molecules. In addition, we introduce a scoring strategy based on the average RMSD obtained from comparing the best poses from each single program to complement the consensus ranking with information about the predicted poses. The protocol was benchmarked using 15 relevant protein targets with known actives and decoys, and applied using the main protease of the SARS-CoV-2 virus. For the application, different crystal structures of the protease, and frames obtained from molecular dynamics simulations were used to dock a library of 79 molecules derived from previously co-crystallized fragments. The ranking obtained with dockECR was used to prioritize eight candidates, which were evaluated in terms of the interactions generated with key residues from the protease. The protocol can be implemented in any virtual screening campaign involving proteins as molecular targets.Fil: Ochoa, Rodrigo. Universidad de Antioquia; ColombiaFil: Palacio Rodriguez, Karen. Universidad de Antioquia; ColombiaFil: Clemente, Camila Mara. Universidad Nacional de Villa María; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; ArgentinaFil: Adler, Natalia Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones en Bionanociencias "Elizabeth Jares Erijman"; Argentina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentin

Actividad leishmanicida de nuevo derivado de carvacrol

Las leishmaniasis son enfermedades complejas provocadas por parásitos protozoarios del género Leishmania e integran el grupo de enfermedades infecciosas desatendidas. Hasta el momento los tratamientos empleados presentan desventajas como alta toxicidad, altos costos, falta de eficacia, entre otras. El desarrollo de nuevos derivados semisintéticos a partir de compuestos naturales que presentan actividad leishmanicida, se postula como una estrategia para incrementar la actividad antiparasitaria. Carvacrol (CV) es un componente mayoritario presente en los aceites esenciales, que ha demostrado efectividad en diferentes especies de Leishmania spp. En el presente trabajo se evaluó la actividad de CV y su derivado, carvacrol-n-propanol (CV-nPro) sobre promastigotes de Leishmania amazonensis.El derivado se obtuvo a partir de la conjugación del grupo hidroxilo libre del CV con el alcohol alifático n-propanol. La síntesis del derivado se realizó en dos etapas consecutivas, la primera involucra la reacción de CV con N,N-carbonildiimidazol bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano y la segunda, la reacción del intermediario formado con el alcohol n-propanol. Se preparó una suspensión de 3x106 parásitos/mL y se realizó el tratamiento de los mismos con soluciones de concentraciones crecientes de CV y CV-nPro en un rango desde 2 μg/mL hasta 120 μg/mL. A continuación, se incubaron a 25ºC durante 72 h y luego se determinó la viabilidad celular empleando la técnica colorimétrica del MTT. Los resultados obtenidos fueron referidos al control negativo (sin tratamiento) y a partir de ellos se determinó la concentración efectiva 50 (CE50). Se incluyó como control positivo a Anfotericina B. Se determinó que la CE50 de CV-nPro 28 μg/mL, disminuyó aproximadamente un 43% respecto a la CE50 de CV 49 μg/mL, incrementando la efectividad del tratamiento. La modificación estructural sobre el CV permitió mejorar su eficacia sobre el modelo utilizado, demostrando ser un potencial candidato para continuar sus estudios en esta enfermedad.Fil: Dimmer, Jesica Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; ArgentinaFil: Juárez, Marco. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Departamento de Fisiología Humana y Física Biomedica; ArgentinaFil: Clemente, Camila Mara. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Inda, Ayelén. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ravetti, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; ArgentinaFil: Rivarola, Hector Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; ArgentinaXXV Congreso de la Federación Latinoamericana de Parasitología FLAP 2019PanamáPanamáFederación Latinoamericana de Parasitologí

Synthesis, In Vitro Antiprotozoal Activity and Cytotoxicity of New Thymol Carbonate Derivatives

Considering the biological properties of thymol and its derivatives and the urgency of effective drugs for neglected tropical diseases, we report the synthesis of a novel series of carbonates of thymol, using N,N-carbonyldiimidazole and several aliphatic alcohols. The in vitro leishmanicidal, trypanocidal, antiplasmodial and cytotoxic activities of thymol and derivatives were also studied together with the in silico physicochemical and pharmacokinetic properties of synthesized compounds. Both, thymol and carbonate derivatives although were cytotoxic to mammal U-937 cells, they were also highly active against Plasmodium falciparum and Trypanosoma cruzi parasites. When relating the cytotoxicity with antiparasitic activity all compounds, except 1 g and 1 i were more selective against parasites than against the mammal cells. Computational analysis indicates good oral bioavailability for all compounds. Results suggest that thymol and their carbonate derivatives have promising therapeutic potential as antiplasmodial, trypanocidal and leishmanicidal agents; nonetheless further studies are needed to validate their efficacy as antiparasitic drugs in in vivo assays.Fil: Clemente, Camila Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; ArgentinaFil: Ravetti, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; ArgentinaFil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Hergert, Lisandro Yamil. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; ArgentinaFil: Pineda, Tatiana. Corporación de Innovación CIDEPRO; ColombiaFil: Robledo, Sara M.. Universidad de Antioquia; Colombi

Eugenol carbonate activity against Plasmodium falciparum, Leishmania braziliensis and Trypanosoma cruzi

Neglected tropical diseases are a major health problem throughout the world, and there are few effective and safe drugs. In this study, we report the design and synthesis of a novel series of carbonates of eugenol using different aliphatic alcohols and N,N-carbonyldiimidazole. Spectroscopic techniques, including 1H nuclear magnetic resonance (NMR), 13C NMR, Fourier transform infrared, and high-resolution mass spectrometry, were used to confirm the structures of the synthesized compounds. In vitro and in silico studies of prodrugs of eugenol were performed to determine their antiplasmodial, trypanocidal, and leishmanicidal activities, and also their cytotoxicity. Compounds were highly active against Leishmania braziliensis and Plasmodium falciparum, whereas the activity shown for Trypanosoma cruzi was moderate. Molecular docking was used to determine a possible mode of action of eugenol against the dihydroorotate dehydrogenase of the three parasites (TcDHODH, LbDHODH, and PfDHODH). Notably, the docking results showed that eugenol not only has binding energy similar to that of the natural substrate (−7.2 and −7.1, respectively) but also has interactions with relevant biological residues of PfDHODH. This result indicates that eugenol could act as a substrate for PfDHODH in the pyrimidine biosynthesis pathway of P. falciparum. In conclusion, the combination of certain aliphatic alcohols and eugenol through a carbonate bond could significantly increase the antiparasitic activity of this class of compounds, which merits further studies.Fil: Clemente, Camila Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Cordoba. Instituto Multidisciplinario de Investigacion y Transferencia Agroalimentaria y Biotecnologica. - Universidad Nacional de Villa Maria. Instituto Multidisciplinario de Investigacion y Transferencia Agroalimentaria y Biotecnologica.; ArgentinaFil: Pineda, Tatiana. Universidad de Antioquia; ColombiaFil: Yepes, Lina M.. Universidad de Antioquia; ColombiaFil: Upegui, Yulieth. Universidad de Antioquia; ColombiaFil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Robledo, Sara M.. Universidad de Antioquia; ColombiaFil: Ravetti, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; Argentin