Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2022El presente trabajo de Tesis aborda el diseño y desarrollo de nuevas prodrogas de Mentol, Timol y Eugenol, con el objetivo de generar propuestas para la farmacoterapia de las enfermedades de Chagas, Leishmaniasis y Malaria. La investigación realizada se enmarca dentro del área de la Química Medicinal, la cual apunta a la síntesis, identificación y el desarrollo de nuevas moléculas con utilidad terapéutica. Así, en el Capítulo I se presenta una breve introducción de los aspectos teóricos relacionados con la problemática de la enfermedad de Chagas, Leishmaniasis y Malaria, enfermedades consideradas como Enfermedades Infecciosas Desatendidas (EIDs). Como así también, se presentan las bases que fundamentan el desarrollo de las prodrogas para optimizar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los compuestos naturales. Luego, en el Capítulo II se establecen los objetivos y lineamientos generales de este trabajo de Tesis Doctoral. En una primera etapa, se diseñaron 27 nuevos derivados del Mentol, Timol y Eugenol (1a-i, 2a-i y 3a-i) utilizando como complemento molecular diferentes alcoholes alifáticos a través de una unión carbonato. Los mismos fueron sometidos a diferentes filtros del tipo “drug-likeness” y una evaluación de similitud estructural (Capítulo III). Luego, los nuevos derivados fueron sintetizados y caracterizados estructuralmente utilizando técnicas espectroscópicas ampliamente aceptadas para la identificación y determinación de la estructura química (Capítulo IV). Teniendo en cuenta que la estabilidad química es esencial durante el desarrollo preclínico de prodrogas, se analizaron estos ensayos como parte del Capítulo V. A su vez, un requisito fundamental para que un fármaco ejerza su efecto terapéutico es lograr atravesar membranas biológicas. Es por ello que realizamos ensayos de permeabilidad in silico e in vitro (Capítulo VI). En el Capítulo VII se describe la evaluación de los efectos tóxicos in vitro de las nuevas prodrogas sintetizadas y de los compuestos de partida sobre líneas celulares U-937. En relación a la actividad antiprotozoaria in vitro se midió frente a Trypanosoma cruzi, Leishmania braziliensis y Plasmodium falciparum. Finalmente, a través de estudios de simulaciones de dinámica molecular se exploraron diferentes parámetros que permitieron predecir la posibilidad de unión del Mentol, Timol y Eugenol en el sitio de unión al sustrato de las enzimas dihidroorotato deshidrogenasa de Trypanosoma cruzi (TcDHODH), Leishmania braziliensis (LbDHODH) y de Plasmodium falciparum (PfDHODH) (Capítulo VIII). Sobre la base de los resultados mostrados en las secciones anteriores, en el Capítulo IX se resumen las conclusiones generales del trabajo realizado y se plantean una serie de proyecciones en el contexto de la continuidad del desarrollo preclínico de esta investigación. En el Capítulo X se muestran los trabajos publicados y presentados a la comunidad científica realizados en el marco de esta Tesis Doctoral.2024-06-30Fil: Clemente, Camila Mara. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
