Compréhension de la pathophysiologie de l'accident vasculaire cérébral artériel ischémique néonatal

Introduction : Les artères cérébrales de gros calibre du système antérieur, regroupées sous le nom de bifurcation carotidienne intracrânienne, sont les plus affectées par les accidents vasculaires cérébraux artériels néonatals, ces AVC étant localisés dans ce territoire dans 85% des cas. L'hypothèse pathophysiologique classique, mais non prouvée, postule que l'occlusion artérielle est causée par un embole d'origine placentaire. Cette croyance reste controversée par le débalancement de la distribution antérieure versus postérieure des infarctus cérébraux, et l'absence d'infarctus extra-cérébraux associés. Une nouvelle perspective pathophysiologique émerge de l'association épidémiologique entre l'inflammation gestationnelle et l'AVC néonatal. Nous postulons que l'inflammation materno-fœtale, induite par l'exposition gestationnelle aux pathogènes, mène à une vasculite affectant spécifiquement la bifurcation carotidienne puis provoque une thrombose focale. Méthodes : Des rates Lewis gestantes sont injectées avec de la saline ou du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia coli (200 μg/kg/12h) entre les jours de gestation (G) 21 et 22. Les cerveaux de la progéniture sont prélevés à G21, G22 et au jour postnatal (P)1. Le sang maternel, les placentas et le sang fœtal sont échantillonnés à G21 ou G22. A P1, un stress prothrombotique (photothrombose transcutanée) combiné à une hypoxie (3h30, 8% O2) est appliqué sur les artères cérébrales moyennes pour comparer leur susceptibilité à la thrombose chez les ratons exposés au LPS et ceux non exposés. L'immunohistochimie, l'immunofluorescence et l'ELISA ont détecté les marqueurs inflammatoires maternels, placentaires et fœtaux. Résultats : Les artères intra-crâniennes les plus susceptibles à l'AVC expriment constitutivement plus de marqueurs inflammatoires en comparaison aux artères intra- ou extra-crâniennes non susceptibles à l'AVC périnatal. L'exposition gestationnelle au LPS provoque une inflammation maternelle, placentaire et fœtale associées à une production d'IL-1β, de TNF-α et de MCP-1 ainsi qu'une inflammation artérielle affectant le segment proximal des artères intra-crâniennes fortement susceptible aux AVC néonatals. Les ratons LPS + photothrombose + hypoxie présentent des AVC ischémiques ainsi que des déficits moteurs, qui n'étaient pas détectés lorsque la photothrombose + hypoxie était appliquée sans traitement préalable avec le LPS. Conclusion : les résultats acquits par le biais de notre nouveau modèle animal préclinique supportent notre hypothèse d'une augmentation de la susceptibilité à l'inflammation des artères cérébrales antérieures, et ouvrent une nouvelle avenue physiopathologique vasculitique pour les AVC néonatals

Compréhension de la pathophysiologie de l'accident vasculaire cérébral artériel ischémique néonatal

Introduction : Les artères cérébrales de gros calibre du système antérieur, regroupées sous le nom de bifurcation carotidienne intracrânienne, sont les plus affectées par les accidents vasculaires cérébraux artériels néonatals, ces AVC étant localisés dans ce territoire dans 85% des cas. L'hypothèse pathophysiologique classique, mais non prouvée, postule que l'occlusion artérielle est causée par un embole d'origine placentaire. Cette croyance reste controversée par le débalancement de la distribution antérieure versus postérieure des infarctus cérébraux, et l'absence d'infarctus extra-cérébraux associés. Une nouvelle perspective pathophysiologique émerge de l'association épidémiologique entre l'inflammation gestationnelle et l'AVC néonatal. Nous postulons que l'inflammation materno-fœtale, induite par l'exposition gestationnelle aux pathogènes, mène à une vasculite affectant spécifiquement la bifurcation carotidienne puis provoque une thrombose focale. Méthodes : Des rates Lewis gestantes sont injectées avec de la saline ou du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia coli (200 μg/kg/12h) entre les jours de gestation (G) 21 et 22. Les cerveaux de la progéniture sont prélevés à G21, G22 et au jour postnatal (P)1. Le sang maternel, les placentas et le sang fœtal sont échantillonnés à G21 ou G22. A P1, un stress prothrombotique (photothrombose transcutanée) combiné à une hypoxie (3h30, 8% O2) est appliqué sur les artères cérébrales moyennes pour comparer leur susceptibilité à la thrombose chez les ratons exposés au LPS et ceux non exposés. L'immunohistochimie, l'immunofluorescence et l'ELISA ont détecté les marqueurs inflammatoires maternels, placentaires et fœtaux. Résultats : Les artères intra-crâniennes les plus susceptibles à l'AVC expriment constitutivement plus de marqueurs inflammatoires en comparaison aux artères intra- ou extra-crâniennes non susceptibles à l'AVC périnatal. L'exposition gestationnelle au LPS provoque une inflammation maternelle, placentaire et fœtale associées à une production d'IL-1β, de TNF-α et de MCP-1 ainsi qu'une inflammation artérielle affectant le segment proximal des artères intra-crâniennes fortement susceptible aux AVC néonatals. Les ratons LPS + photothrombose + hypoxie présentent des AVC ischémiques ainsi que des déficits moteurs, qui n'étaient pas détectés lorsque la photothrombose + hypoxie était appliquée sans traitement préalable avec le LPS. Conclusion : les résultats acquits par le biais de notre nouveau modèle animal préclinique supportent notre hypothèse d'une augmentation de la susceptibilité à l'inflammation des artères cérébrales antérieures, et ouvrent une nouvelle avenue physiopathologique vasculitique pour les AVC néonatals

Effect of hypothermia on interleukin-1 receptor antagonist pharmacodynamics in inflammatory-sensitized hypoxic-ischemic encephalopathy of term newborns

Abstract Background Hypothermia is increasingly tested in several neurological conditions, such as neonatal encephalopathy, stroke, traumatic brain injury, subarachnoid hemorrhage, spinal cord injury, and neurological outcomes of cardiac arrest. Current studies aim to increase benefits of hypothermia with new add-on therapies including immunomodulatory agents. Hypothermia has been shown to affect the metabolism of commonly used drugs, including those acting on neuroimmune pathways. Objective This study focuses on the effect of hypothermia on interleukin-1 receptor antagonist pharmacodynamics in a model of neonatal encephalopathy. Methods The effect of hypothermia on (i) the tissue concentration of the interleukin-1 receptor antagonist, (ii) the interleukin-1 inflammatory cascade, and (iii) the neuroprotective potential of interleukin-1 receptor antagonist has been assessed on our rat model of neonatal encephalopathy resulting from inflammation induced by bacterial compound plus hypoxia-ischemia. Results Hypothermia reduced the surface of core and penumbra lesions, as well as alleviated the brain weight loss induced by LPS+HI exposure. Hypothermia compared to normothermia significantly increased (range 50–65%) the concentration of the interleukin-1 receptor antagonist within the central nervous system. Despite this increase of intracerebral interleukin-1 receptor antagonist concentration, the intracerebral interleukin-1-induced tumor necrosis factor-alpha cascade was upregulated. In hypothermic condition, the known neuroprotective effect of interleukin-1 receptor antagonist was neutralized (50 mg/kg/12 h for 72 h) or even reversed (200 mg/kg/12 h for 72 h) as compared to normothermic condition. Conclusion Hypothermia interferes with the pharmacodynamic parameters of the interleukin-1 receptor antagonist, through a bioaccumulation of the drug within the central nervous system and a paradoxical upregulation of the interleukin-1 pathway. These effects seem to be at the origin of the loss of efficiency or even toxicity of the interleukin-1 receptor antagonist when combined with hypothermia. Such bioaccumulation could happen similarly with the use of other drugs combined to hypothermia in a clinical context

Perinatal Arterial Ischemic Stroke Is Associated to Materno-Fetal Immune Activation and Intracranial Arteritis

The medium-size intra-cranial arteries arising from the carotid bifurcation are prone to perinatal arterial ischemic strokes (PAIS). PAIS’ physiopathology needs to be better understood to develop preventive and therapeutic interventions that are currently missing. We hypothesized that materno-fetal inflammation leads to a vasculitis affecting selectively the carotidian tree and promoting a focal thrombosis and subsequent stroke. Dams were injected with saline or lipopolysaccharide (LPS) from Escherichia coli. A prothrombotic stress was applied on LPS-exposed vs. saline (S)-exposed middle cerebral arteries (MCA). Immunolabeling detected the inflammatory markers of interest. In S-exposed newborn pups, a constitutive higher density of macrophages combined to higher expressions of tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin 1β (IL-1β) was observed within the wall of intra- vs. extra-cranial cervicocephalic arteries. LPS-induced maternal and placental inflammatory responses mediated by IL-1β, TNF-α and monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) were associated with: (i) increased density of pro-inflammatory macrophages (M1 phenotype); and (ii) pro-inflammatory orientation of the IL-1 system (IL-1β/IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) ratio) within the wall of LPS-, vs. S-exposed, intra-cranial arteries susceptible to PAIS. LPS plus photothrombosis, but not sole photothrombosis, triggered ischemic strokes and subsequent motor impairments. Based on these preclinical results, the combination of pro-thrombotic stress and selective intra-cranial arteritis arising from end gestational maternal immune activation seem to play a role in the pathophysiology of human PAIS

Relationship between redox potential of glutathione and DNA methylation level in liver of newborn guinea pigs

The metabolism of DNA methylation is reported to be sensitive to oxidant molecules or oxidative stress. Hypothesis: early-life oxidative stress characterized by the redox potential of glutathione influences the DNA methylation level. The in vivo study aimed at the impact of modulating redox potential of glutathione on DNA methylation. Newborn guinea pigs received different nutritive modalities for 4 days: oral nutrition, parenteral nutrition including lipid emulsion Intralipid (PN-IL) or SMOFLipid (PN-SF), protected or not from ambient light. Livers were collected for biochemical determinations. Redox potential (p  0.42; p < 0.001). The ratio of SAM (substrate) to SAH (inhibitor) was positively correlated with the redox potential (r2 = 0.36; p < 0.001). In conclusion, early in life, the redox potential value strongly influences the DNA methylation metabolism, resulting in an increase of DNA methylation as a function of increased oxidative stress. These results support the notion that early-life oxidative stress can reprogram the metabolism epigenetically. This study emphasizes once again the importance of improving the quality of parenteral nutrition solutions administered early in life, especially to newborn infants. Abbreviation of Title: Parenteral nutrition and DNA methylatio

Role of Perinatal Inflammation in Neonatal Arterial Ischemic Stroke

Based on the review of the literature, perinatal inflammation often induced by infection is the only consistent independent risk factor of neonatal arterial ischemic stroke (NAIS). Preclinical studies show that acute inflammatory processes take place in placenta, cerebral arterial wall of NAIS-susceptible arteries and neonatal brain. A top research priority in NAIS is to further characterize the nature and spatiotemporal features of the inflammatory processes involved in multiple levels of the pathophysiology of NAIS, to adequately design randomized control trials using targeted anti-inflammatory vasculo- and neuroprotective agents