niedermolekulare Co-Kristallisation von Aceton mit primären Aminen

Die Co-Kristallisation mit anschließender kristallographischer Strukturanalyse erfährt bei der Aufklärung zwischenmolekularer Kräften eine besondere Bedeutung, bedingt durch die erhaltene Vielzahl an Informationen. Da Substanzen in der Regel jedoch als Reinstoff kristallisieren, sind kristalline Mehrstoffsysteme verhältnismäßig selten. Regeln zur Vorhersage solcher Systeme sind daher von Nöten. Für eine Planung von Co-Kristallen muss zunächst eine Vorauswahl bzw. Begrenzung auf erfolgversprechende Stoffgemische erfolgen. Eine Auswahl dieser Stoffgemische kann durch die Betrachtung dieser Gemische in anderen Aggregatzuständen erleichtert werden. Wechselwirkungen zwischen den Molekülen in flüssiger Phase liefern ein Indiz für mögliche Wechselwirkungen im Co-Kristall. Zusätzlich sollte im Idealfall der Co-Kristall, gegenüber den Kristallen der Einzelkomponenten, signifikant thermodynamisch stabilisiert sein. Für eine präzise Voraussage wäre dazu eine Gitterenergieberechnung von hypothetischen Co-Kristallen nötig. Eine absolute Einschätzung der Gitterenergien dieser Kristalle ist heute jedoch noch nicht möglich. Zur Planung von Co-Kristallen ist daher eine intuitiv chemische Annäherung wichtig. Bei der Entwicklung dieser chemischen Intuition ist die Betrachtung einiger energetisch ausgeprägter und bisher gut erforschter Wechselwirkungen hilfreich. Fundiertes Grundlagenwissen über die intermolekularen Kontakte ermöglicht eine erleichterte Auswahl von Systemen. Eine der bekanntesten Wechselwirkungen in diesem Zusammenhang ist die Wasserstoffbrücke. Durch den kovalenten Bindungsanteil und der damit verknüpften charakteristischen Beschaffenheit und Ausrichtung ermöglicht diese intermolekulare Wechselwirkung Vorhersagen von Wechselwirkungen in hypothetischen Kristallen. Um die Co-Kristallisation zu realisieren, sollten die Wasserstoffbrücken stärker als andere potentielle Wechselwirkungen in den Einkomponenten-Kristallen sein. Eine Art der Wechselwirkung, welche diese Vorgaben erfüllt, ist der N-H···O Kontakt zwischen Amin- und Carbonylgruppen. Diese sollte in der Regel stärker als die Carbonyl-Carbonyl- Wechselwirkung und die N-H···N Brücke sein. Eine Verbindung mit Carbonylfunktion, die zuvor mehrfach erfolgreich zur Co-Kristallisation eingesetzt wurde, ist Aceton. Dessen Polymorphie und bisher schon aufgeklärte Co-Kristall-Strukturen können als ein Zeichen für die vergleichsweise hohe Gitterenergie gewertet werden. Die bekannten analysierten Wechselwirkungen in flüssigen Lösungen des Acetons weisen auf die Stärke der heteromolekularen Wechselwirkung hin. Diese Eigenschaften machen Aceton zu einem idealen Stoff für die vorliegende Arbeit. Als Partner für eine Co-Kristallisation werden zunächst primäre Amine gewählt. Für eine erste Einschätzung von sich bildenden Motiven ist eine Betrachtung der Wasserstoffbrücken Donor- und Akzeptor-Funktionalität praktikabel. Aus dieser Analyse lassen sich zum Teil erste semiempirische Synthone entwickeln. Ein Synthon für eine primäre Amino-Carbonylgruppen-Interaktion ist das )8(24R-Synthon, welches sich in energetischen Berechnungen als besonders stabil erweist. Um Kontakte und Wechselwirkungen in den erhaltenen Co-Kristallen zu verstehen, ist eine Untersuchung der Reinkristallstrukturen und bisher bekannter Mehrkomponenten-Strukturen unumgänglich. Aceton zeigt in seinen zwei polymorphen Gittern alle bekannten Carbonyl-Carbonyl Interaktionen. Die bereits beschriebenen Clathrat-Hydrat-Struktur und die bisher bekannten Co-Kristalle sowie die zahlreichen Solvat-Strukturen zeigen die Vielseitigkeit des Acetons. Daraus kann wiederum abgeleitet werden, dass in diesem Fall die Gitterkräfte und zwischen-molekularen Wechselwirkung im Reinstoffkristall energetisch schwächer als die heteromolekularen Wechselwirkungen im Co-Kristall sind. Von einer favorisierten Co-Kristallbildung mit geeigneten Partnern sollte aus diesen Gründen ausgegangen werden. Die primären n-Amine zeigen in ihren Strukturen für aliphatische Verbindungen typische, alternierende Eigenschaften. Die Kristallpackungen werden durch Wasserstoffbrücken zwischen den Aminogruppen dominiert. Wegen der zwei Donor- und lediglich einer Akzeptor-Funktion kann eine Absättigung aller potentiellen Brückenbildungspositionen jedoch nicht gewährleistet werden. Aus diesem Grund werden in einigen Strukturen zum freien Elektronenpaar des Stickstoffes (einzige Akzeptor-Funktion) zwei unterschiedlich lange Brücken aufgebaut. Aus dem Bestreben, alle aziden Protonen für Brückenbindungen zur Verfügung zu stellen, lassen sich die Strukturen der primären Amine gut herleiten. Die hohe Analogie zwischen den Strukturen bietet die Voraussetzung um eine Erklärung der Alternanz zahlreicher physikalischer Eigenschaften wie z. B. der Schmelzpunkte zu entwickeln. Sonderstellungen zu einem typischen Gittermotiv bilden dabei die kurzkettigen (Cn; n < 5) n-Aminstrukturen. Bei den Isomeren der primären Amine überwiegen weniger überraschend N-H···N-Kontakte. Diese können aus sterischen Gründen nicht immer vollständig ausgebildet werden. Dadurch erfolgt die Bildung einer Molekülkette meist über lediglich eine Donor-Funktion. Die für die Ausbildung von N-H···N-Kontakten nicht zur Verfügung stehenden Protonen werden dabei im Idealfall zur Ausbildung andersartiger Wechselwirkungen genutzt. So bildet Anilin im Festkörper mit einem Proton eine N-H··· Brücke aus. Ähnlich den Alkoholen können bei den Strukturen der Isomere der Amine auch helicale oder Ring-Motive beobachtet werden. Die Ausbildung von verschiedensten Hydrat-Strukturen und die bisher bekannten Co-Kristalle zeigen das Potential der Substanzen für eine erfolgreiche Planung von kristallinen Mehrstoffsystemen. Da neben den Reinstoffen auch in den Hydrat-Strukturen alternierende Eigen-schaften nachgewiesen werden können, ist eine Untersuchung alternierender Charakteristika aliphatischer Verbindungen in Co-Kristallen ebenso von Interesse. Bei den drei kristallisierten Co-Kristallen zwischen Iso-Aminen und Aceton konnte lediglich einmal ein erwartetes )8(24R Synthon nachgewiesen werden. Die Struktur des Co-Kristalls von tert-Butylamin und Aceton lässt sich hierbei besonders gut mit den Eigenschaften der vorhandenen funktionellen Gruppen erklären. Zwei der drei erhaltenen Co-Kristalle weisen eine energetische Stabilisierung gegenüber dem Mittelwert der Summe der Gitterenergien der Einzelkomponenten auf. Die berechnete Sublimationsenergie des Co-Kristalls von para-Dianilin mit Aceton ist größer als der Mittelwert der beteiligten Sublimationsenergien, was scheinbar der Regel widerspricht. Die Abweichung ist allerdings zu gering, um im Rahmen der Fehlerbreite als signifikant angesehen zu werden. Gründe für die Abweichung können auf eine schlechte Kristallqualität oder andere Ungenauigkeiten der Berechnungsmethode zurückgeführt werden. Amine können durch eine Addition mit Carbonylgruppen unter Bildung eines Halbaminals reagieren. Anschließend erfolgt unter Eliminierung von Wasser die Bildung eines Imins. Die Reaktion ist stark von der Art der eingesetzten Edukte (Nucleophilie der Amine, Elektrophilie der Carbonylgruppen) abhängig. Die hier genutzten Amine und das Aceton machen keine basische oder acide Katalyse notwendig. Beide reagieren schon unter Normalbedingungen innerhalb weniger Stunden in einer Gleichgewichtsreaktion. Durch Zugabe von Wasser kann diese Reaktion erheblich katalysiert werden. Sterische Hinderung inhibiert die Reaktion, und bei tert-Butylamin sind keinerlei Reaktion zu beobachten. Bei Experimenten wurde nachgewiesen, dass die Reaktionsgeschwindigkeit, in Abhängigkeit von der Anzahl der Kohlenstoffatome innerhalb der längsten aliphatischen Kette, alterniert. Ausnahmen bilden wieder die kurzkettigen Amine. Bei Raumtemperatur lag die Konzentration an Halbaminal unterhalb den Nachweisgrenzen der genutzten spektroskopischen Verfahren. Erst bei 233 K konnte eine geringe Konzentration des Reaktionszwischenproduktes spektroskopisch belegt werden. Das Gleichgewicht der Reaktion liegt bei Raumtemperatur auf Seiten des Endproduktes. Bei in situ Kristallisations-Experimenten konnten erstmals sowohl Zwischen- wie auch Endprodukte der Reaktion synthetisiert, isoliert und anschließend analysiert werden. Die Halbaminale kristallisieren dabei als Dimere und weisen Indizien für alternierende Feststoff-Eigenschaften in ihrem Kristallgitter auf. Die Imine wurden bei in situ Experimenten grundsätzlich als Tetra-Hydrate erhalten. In diesen Hydraten bilden sich zweidimensionale Wasser-Netzwerke, die das Gitter in hydrophile und hydrophobe Bereiche trennt. Alternierende Eigenschaften oder Besonderheiten bei den Imin-Tetrahydraten sind nicht nachzuweisen. Die Hydrate weisen überdies auf einen Übergangszustand mit 3, 4 bzw. 5. Wassermolekülen hin. Das synthetisierte Endprodukt von tert-Butylamin und Aceton ist nur als Reinstoffkristall zu analysieren. Bei einer Mischung der Substanz mit Wasser erfolgt eine spontane Hydrolyse. Aus diesem Grund ist ein Vergleich mit den in situ kristallisierten Imin Hydraten unmöglich. Nach der Hydrolyse konnte allerdings ein Aceton-tert-Butylamin-Wasser Kristall gezüchtet und analysiert werden. Ein weiteres Reaktionsprodukt zwischen Aminen und Carbonylverbindungen ist das Aminal, welches in der Reaktion von Cyclohexanon mit Ethyldiamin isoliert wurde

Predicting Long-term Disease-free Survival after Resection of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma:A Nationwide Cohort Study

Objective: To develop a prediction model for long-term (≥5 years) disease-free survival (DFS) after the resection of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Background: Despite high recurrence rates, 10% of patients have long-term DFS after PDAC resection. A model to predict long-term DFS may aid individualized prognostication and shared decision-making. Methods: This nationwide cohort study included all consecutive patients who underwent PDAC resection in the Netherlands (2014-2016). The best-performing prognostic model was selected by Cox-proportional hazard analysis and Akaike's Information Criterion, presented by hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs). Internal validation was performed, and discrimination and calibration indices were assessed. Results: In all, 836 patients with a median follow-up of 67 months (interquartile range 51-79) were analyzed. Long-term DFS was seen in 118 patients (14%). Factors predictive of long-term DFS were low preoperative carbohydrate antigen 19-9 (logarithmic; HR 1.21; 95% CI 1.10-1.32), no vascular resection (HR 1.33; 95% CI 1.12-1.58), T1 or T2 tumor stage (HR 1.52; 95% CI 1.14-2.04, and HR 1.17; 95% CI 0.98-1.39, respectively), well/moderate tumor differentiation (HR 1.44; 95% CI 1.22-1.68), absence of perineural and lymphovascular invasion (HR 1.42; 95% CI 1.11-1.81 and HR 1.14; 95% CI 0.96-1.36, respectively), N0 or N1 nodal status (HR 1.92; 95% CI 1.54-2.40, and HR 1.33; 95% CI 1.11-1.60, respectively), R0 resection margin status (HR 1.25; 95% CI 1.07-1.46), no major complications (HR 1.14; 95% CI 0.97-1.35) and adjuvant chemotherapy (HR 1.74; 95% CI 1.47-2.06). Moderate performance (concordance index 0.68) with adequate calibration (slope 0.99) was achieved. Conclusions: The developed prediction model, readily available at www.pancreascalculator.com, can be used to estimate the probability of long-term DFS after resection of pancreatic ductal adenocarcinoma.</p

Preoperative predictors for early and very early disease recurrence in patients undergoing resection of pancreatic ductal adenocarcinoma

BACKGROUND: This study aimed to identify predictors for early and very early disease recurrence in patients undergoing resection of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) resection with and without neoadjuvant therapy. METHODS: Included were patients who underwent PDAC resection (2014-2016). Multivariable multinomial regression was performed to identify preoperative predictors for manifestation of recurrence within 3, 6 and 12 months after PDAC resection. RESULTS: 836 patients with a median follow-up of 37 (interquartile range [IQR] 30-48) months and overall survival of 18 (IQR 10-32) months were analyzed. 670 patients (80%) developed recurrence: 82 patients (10%) <3 months, 96 patients (11%) within 3-6 months and 226 patients (27%) within 6-12 months. LogCA 19-9 (OR 1.25 [95% CI 1.10-1.41]; P < 0.001) and neoadjuvant treatment (OR 0.09 [95% CI 0.01-0.68]; P = 0.02) were associated with recurrence <3 months. LogCA 19-9 (OR 1.23 [95% CI 1.10-1.38]; P < 0.001) and 0-90° venous involvement on CT imaging (OR 2.93 [95% CI 1.60-5.37]; P < 0.001) were associated with recurrence within 3-6 months. A Charlson Age Comorbidity Index ≥4 (OR 1.53 [95% CI 1.09-2.16]; P = 0.02) and logCA 19-9 (OR 1.24 [95% CI 1.14-1.35]; P < 0.001) were related to recurrence within 6-12 months. CONCLUSION: This study demonstrates preoperative predictors that are associated with the manifestation of early and very early recurrence after PDAC resection. Knowledge of these predictors can be used to guide individualized surveillance and treatment strategies

Detection, Treatment, and Survival of Pancreatic Cancer Recurrence in the Netherlands A Nationwide Analysis

OBJECTIVE: To evaluate whether detection of recurrent pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) in an early, asymptomatic stage increases the number of patients receiving additional treatment, subsequently improving survival. SUMMARY OF BACKGROUND DATA: International guidelines disagree on the value of standardized postoperative surveillance for early detection and treatment of PDAC recurrence. METHODS: A nationwide, observational cohort study was performed including all patients who underwent PDAC resection (2014-2016). Prospective baseline and perioperative data were retrieved from the Dutch Pancreatic Cancer Audit. Data on follow-up, treatment, and survival were collected retrospectively. Overall survival (OS) was evaluated using multivariable Cox regression analysis, before and after propensity-score matching, stratified for patients with symptomatic and asymptomatic recurrence. RESULTS: Eight hundred thirty-six patients with a median follow-up of 37 months (interquartile range 30-48) were analyzed. Of those, 670 patients (80%) developed PDAC recurrence after a median follow-up of 10 months (interquartile range 5-17). Additional treatment was performed in 159/511 patients (31%) with symptomatic recurrence versus 77/159 (48%) asymptomatic patients (P < 0.001). After propensity-score matching on lymph node ratio, adjuvant therapy, disease-free survival, and recurrence site, additional treatment was independently associated with improved OS for both symptomatic patients [hazard ratio 0.53 (95% confidence interval 0.42-0.67); P < 0.001] and asymptomatic patients [hazard ratio 0.45 (95% confidence interval 0.29-0.70); P < 0.001]. CONCLUSIONS: Additional treatment of PDAC recurrence was independently associated with improved OS, with asymptomatic patients having a higher probability to receive recurrence treatment. Therefore, standardized postoperative surveillance aiming to detect PDAC recurrence before the onset of symptoms has the potential to improve survival. This provides a rationale for prospective studies on standardized surveillance after PDAC resection

Cluster Headache Genomewide Association Study and Meta-Analysis Identifies Eight Loci and Implicates Smoking as Causal Risk Factor

Objective: The objective of this study was to aggregate data for the first genomewide association study meta-analysis of cluster headache, to identify genetic risk variants, and gain biological insights. Methods: A total of 4,777 cases (3,348 men and 1,429 women) with clinically diagnosed cluster headache were recruited from 10 European and 1 East Asian cohorts. We first performed an inverse-variance genomewide association meta-analysis of 4,043 cases and 21,729 controls of European ancestry. In a secondary trans-ancestry meta-analysis, we included 734 cases and 9,846 controls of East Asian ancestry. Candidate causal genes were prioritized by 5 complementary methods: expression quantitative trait loci, transcriptome-wide association, fine-mapping of causal gene sets, genetically driven DNA methylation, and effects on protein structure. Gene set and tissue enrichment analyses, genetic correlation, genetic risk score analysis, and Mendelian randomization were part of the downstream analyses. Results: The estimated single nucleotide polymorphism (SNP)-based heritability of cluster headache was 14.5%. We identified 9 independent signals in 7 genomewide significant loci in the primary meta-analysis, and one additional locus in the trans-ethnic meta-analysis. Five of the loci were previously known. The 20 genes prioritized as potentially causal for cluster headache showed enrichment to artery and brain tissue. Cluster headache was genetically correlated with cigarette smoking, risk-taking behavior, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), depression, and musculoskeletal pain. Mendelian randomization analysis indicated a causal effect of cigarette smoking intensity on cluster headache. Three of the identified loci were shared with migraine. Interpretation: This first genomewide association study meta-analysis gives clues to the biological basis of cluster headache and indicates that smoking is a causal risk factor. ANN NEUROL 2023

Dutch Oncology COVID-19 consortium:Outcome of COVID-19 in patients with cancer in a nationwide cohort study

Aim of the study: Patients with cancer might have an increased risk for severe outcome of coronavirus disease 2019 (COVID-19). To identify risk factors associated with a worse outcome of COVID-19, a nationwide registry was developed for patients with cancer and COVID-19. Methods: This observational cohort study has been designed as a quality of care registry and is executed by the Dutch Oncology COVID-19 Consortium (DOCC), a nationwide collaboration of oncology physicians in the Netherlands. A questionnaire has been developed to collect pseudonymised patient data on patients' characteristics, cancer diagnosis and treatment. All patients with COVID-19 and a cancer diagnosis or treatment in the past 5 years are eligible. Results: Between March 27th and May 4th, 442 patients were registered. For this first analysis, 351 patients were included of whom 114 patients died. In multivariable analyses, age ≥65 years (p < 0.001), male gender (p = 0.035), prior or other malignancy (p = 0.045) and active diagnosis of haematological malignancy (p = 0.046) or lung cancer (p = 0.003) were independent risk factors for a fatal outcome of COVID-19. In a subgroup analysis of patients with active malignancy, the risk for a fatal outcome was mainly determined by tumour type (haematological malignancy or lung cancer) and age (≥65 years). Conclusion: The findings in this registry indicate that patients with a haematological malignancy or lung cancer have an increased risk of a worse outcome of COVID-19. During the ongoing COVID-19 pandemic, these vulnerable patients should avoid exposure to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, whereas treatment adjustments and prioritising vaccination, when available, should also be considered

Cluster headache genome-wide association study and meta-analysis identifies eight loci and implicates smoking as causal risk factor.

OBJECTIVE: Aggregating data for the first genome-wide association study meta-analysis of cluster headache, to identify genetic risk variants and gain biological insights. METHODS: A total of 4,777 cases (3,348 men and 1,429 women) with clinically diagnosed cluster headache were recruited from ten European and one East Asian cohorts. We first performed an inverse-variance genome-wide association meta-analysis of 4,043 cases and 21,729 controls of European ancestry. In a secondary trans-ancestry meta-analysis we included 734 cases and 9,846 controls of East Asian ancestry. Candidate causal genes were prioritized by five complementary methods: expression quantitative trait loci, transcriptome-wide association, fine-mapping of causal gene sets, genetically driven DNA methylation, and effects on protein structure. Gene set and tissue enrichment analyses, genetic correlation, genetic risk score analysis and Mendelian randomization were part of the downstream analyses. RESULTS: The estimated SNP-based heritability of cluster headache was 14.5%. We identified nine independent signals in seven genome-wide significant loci in the primary meta-analysis, and one additional locus in the trans-ethnic meta-analysis. Five of the loci were previously known. The 20 genes prioritized as potentially causal for cluster headache showed enrichment to artery and brain tissue. Cluster headache was genetically correlated with cigarette smoking, risk-taking behavior, ADHD, depression and musculoskeletal pain. Mendelian randomization analysis indicated a causal effect of cigarette smoking intensity on cluster headache. Three of the identified loci were shared with migraine. INTERPRETATION: This first genome-wide association study meta-analysis gives clues to the biological basis of cluster headache and indicates that smoking is a causal risk factor. This article is protected by copyright. All rights reserved