Low-basicity 5-HT7 receptor agonists synthesized using the van Leusen multicomponent protocol

A series of 5-aryl-1-alkylimidazole derivatives was synthesized using the van Leusen multicomponent reaction. The chemotype is the first example of low-basicity scaffolds exhibiting high affinity for 5-HT7 receptor together with agonist function. The chosen lead compounds 3-(1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)-5- iodo-1H-indole (AGH-107, 1o, Ki 5-HT7=6nM, EC50=19nM, 176-fold selectivity over 5-HT1AR) and 1e (5-methoxy analogue, Ki 5-HT7=30nM, EC50=60nM) exhibited high selectivity over related CNS targets, high metabolic stability and low toxicity in HEK-293 and HepG2 cell cultures. A rapid absorption to the blood, high blood-brain barrier permeation and a very high peak concentration in the brain (Cmax=2723 ng/g) were found for 1o after i.p. (5mg/kg) administration in mice. The compound was found active in novel object recognition test in mice, at 0.5, 1 and 5mg/kg. Docking to 5-HT7R homology models indicated a plausible binding mode which explain the unusually high selectivity over the related CNS targets. Halogen bond formation between the most potent derivatives and the receptor is consistent with both the docking results and SAR. 5-Chlorine, bromine and iodine substitution resulted in a 13, 27 and 89-fold increase in binding affinities, respectively, and in enhanced 5-HT1AR selectivity

Design and synthesis of new quinazolin-4-one derivatives with negative mGlu7mGlu_7 receptor modulation activity and antipsychotic-like properties

Following the glutamatergic theory of schizophrenia and based on our previous study regarding the antipsychotic-like activity of mGlu7 NAMs, we synthesized a new compound library containing 103 members, which were examined for NAM mGlu7 activity in the T-REx 293 cell line expressing a recombinant human mGlu7 receptor. Out of the twenty-two scaffolds examined, active compounds were found only within the quinazolinone chemotype. 2-(2-Chlorophenyl)-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-methylquinazolin-4(3H)-one (A9-7, ALX-171, mGlu7 IC50 = 6.14 µM) was selective over other group III mGlu receptors (mGlu4 and mGlu8), exhibited satisfactory drug-like properties in preliminary DMPK profiling, and was further tested in animal models of antipsychotic-like activity, assessing the positive, negative, and cognitive symptoms. ALX-171 reversed DOI-induced head twitches and MK-801-induced disruptions of social interactions or cognition in the novel object recognition test and spatial delayed alternation test. On the other hand, the efficacy of the compound was not observed in the MK-801-induced hyperactivity test or prepulse inhibition. In summary, the observed antipsychotic activity profile of ALX-171 justifies the further development of the group of quinazolin-4-one derivatives in the search for a new drug candidate for schizophrenia treatment

Flow-mediated skin fluorescence: A novel method for the estimation of sleep apnea risk in healthy persons and cardiac patients

Background: This pilot study revealed a relationship between the results of flow mediated skin fluorescence (FMSF) and of ECG-Holter-based estimated apnea/hypopnea index (eAHI) in asymptomatic individuals. The aim was to test whether the results of FMSF show a relationship with the eAHI in patients with coronary artery disease or aortic stenosis. Methods: Twenty-one patients (12 coronary disease, 9 aortic stenosis) and 37 healthy volunteers were included in this study. FMSF was assessed before, during and after the pressure occlusion of the brachial artery, using a prototype device allowing the quantification of skin fluorescence. The values of FMSF expressed as baseline (BASE), maximum (MAX), and minimum (MIN) were analyzed. The percentages of ischemic response (IR) and hyperemic response (HR) were calculated. The eAHI was assessed from night ECG-Holter recordings. Differences between the groups and the relationships between the parameters were analyzed statistically. Results: Mean ± standard deviation of BASE, MAX, MIN and IR were not significantly different in both groups (p > 0.05). HR was significantly lower in cardiac patients (14.7 ± 7.5 vs. 11.8 ± 5.1; p = 0.048), whose eAHI was significantly higher (11.0 ± 7.4 vs. 36.3 ± 16.5; p < 0.01). Negative correlation for MAX and eAHI was found in volunteers and patients: r = –0.38, p = 0.02 and r = –0.47, p = 0.03, respectively. In volunteers, HR had a negative correlation with eAHI: r = –0.34, p = 0.04. Conclusions: This pioneer study confirms that FMSF can be used to detect the negative correlation between MAX fluorescence and eAHI not only among healthy volunteers, but also among cardiac patients with coronary artery disease or aortic stenosis

Security theory and practice: Energy security and environmental/climate protection in the second decade of the 21st century: Development trends

ZE WSTĘPU: W niniejszym tomie podjęte zostały aktualne zagadnienia związane z wybranymi aspektami bezpieczeństwa ekologicznego (w ujęciu przedmiotowym i narodowym), jak również implikacjami powiązania kwestii ochrony środowiska i klimatu z rozwojem społeczno-ekonomicznym oraz polityką i bezpieczeństwem energetycznym

A Comparative Study of the Impact of NO-Related Agents on MK-801- or Scopolamine-Induced Cognitive Impairments in the Morris Water Maze

Learning and memory deficits accompany numerous brain dysfunctions, including schizophrenia and Alzheimer’s disease (AD), and many studies point to the role of nitric oxide (NO) in these processes. The present investigations constitute the follow-up of our previous research, in which we investigated the activity of NO releasers and a selective inhibitor of neuronal NO synthase (nNOS) to prevent short-term memory deficits in novel object recognition and T-maze. Here, the ability of the compounds to prevent the induction of long-term memory deficits by MK-801 or scopolamine administration was investigated. The Morris Water Maze test, a reliable and valid test of spatial learning and memory, was used, in which escape latency in the acquisition phase and nine different parameters in the retention phase were measured. A fast NO releaser (spermine NONOate), a slow NO releaser (DETA NONOate), and a nNOS inhibitor, N(ω)-propyl-L-arginine (NPLA), were used. The compounds were administered i.p. at a dose range of 0.05–0.5 mg/kg. All compounds prevented learning deficits in the acquisition phase and reversed reference memory deficits in the retention phase of the scopolamine-treated mice. Spermine NONOate was the least effective. In contrast, the drugs poorly antagonised MK-801-induced deficits, and only the administration of DETA NONOate induced some improvements in the retention trial

Acculturation of the elements of Buddhist philosophy into Traditional Chinese Medicine and its impact on the medical practice.

Buddyzm, obecny w Chinach od I w. p.n.e., przyczynił się do wielu zmian społecznych, religijnych i światopoglądowych. Dzięki swojej uniwersalnej formule przyciągał wielu wyznawców z różnych warstw, zwłaszcza z tych biedniejszych, stanowiących większą część społeczeństwa. Jako religia typowo misyjna, buddyzm przekazywał własne oraz zasymilowane treści do innych rejonów świata, dzięki czemu medycyna indyjska, silnie związana z buddyzmem, miała szansę dostać się między innymi do Chin. Tam wykorzystano wiedzę indyjską i wprowadzono elementy filozofii buddyjskiej do codziennej profilaktyki oraz do leczenia.Wpływ buddyzmu zmienił w tradycyjnej medycynie chińskiej pogląd na ciało i umysł ludzki. Dużo większą rolę zaczął odgrywać umysł, jako forma nadrzędna względem ciała. Ciało jest formą nietrwałą, przemijającą, natomiast umysł po oddzieleniu od ciała wciąż istnieje. W ujęciu medycznym, według buddystów, umysł jest w człowieku ośrodkiem odpowiedzialnym za leczenie. Dlatego większa część medycznych praktyk buddyjskich skupia się właśnie przede wszystkim na na ćwiczeniu umysłu, odżywianiu go oraz wprowadzaniu w stan skupienia. Dzięki pracy nad własnym umysłem osiągnąć można dwa cele - wyleczenie ciała oraz osiągnięcie lub kolejny etap na drodze do Oświecenia.Buddyzm w dziedzinie medycyny daje wiele wskazówek i szczegółowych instrukcji udzielonych przez samego Buddę. Mimo koncentracji na umyśle, zdrowie i ciało są wciąż ważne i dzięki połączeniu medycyny oraz filozofii buddyjskiej uzyskać można było nowe praktyki lecznicze i nowe metody dbania o zdrowie.Buddhism, present in China since the first century BC, has contributed to a number of social, religious and philosophical changes. Due to its universal formula it attracted many followers of the various layers, especially of the poorer ones, representing a major part of the population. As a typical missionary religion, Buddhism transferred its own and assimilated contents to other parts of the world, so that Indian medicine, strongly associated with Buddhism, have a chance to get to, inter alia, to China. There the Chinese used Indian knowledge and introduced elements of Buddhist philosophy for daily prevention and treatment.Influence of Buddhism changed in the Traditional Chinese Medicine view on the body and the human mind. Mind began to play a much larger role, as a form of the parent organ. The body is a form of impermanent, transient, and after the separation of the mind from the body, mind is still there. In the medical context, according to the Buddhists, the mind is the treatment center. That's why most of the medical practice in Buddhism focuses primarily on training the mind, nourishing it, and introducing in a state of concentration. Thanks to the work of persons own mind, people can achieve two main goals - healing the body and reaching Enlightenment or getting to another stage on the path to Enlightenment.Buddhism in the medical field offers a lot of tips and detailed instructions given by the Buddha himself. Despite the focus on the mind, body and health are still important, and through a combination of medicine and Buddhist philosophy the Chinese could get a new medical practice and new methods of health care

Selected approaches to curing amyotrophic lateral sclerosis

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to nieuleczalna choroba neurodegeneracyjna prowadząca do zaniku górnego i dolnego neuronu motorycznego. Dotyka ona osoby między 45 a 60 rokiem życia i powoduje śmierć w wyniku zatrzymania pracy mięśni oddechowych w przeciągu 1-5 lat od rozpoczęcia objawów. ALS może występować sporadycznie lub rodzinnie. Dokładna etiologia choroby nie została poznana, jednakże zidentyfikowano mutacje w genach prowadzące do jej wystąpienia. Jedną z częstszych jest mutacja w genie dla dysmutazy ponadtlenkowej (SOD1), co zostało wykorzystane do stworzenia zwierzęcego modelu tej choroby.Do tej pory jedynym lekiem stosowanym w terapii ALS jest riluzol, który powoduje wydłużenie czasu przeżycia o średnio 3-6 miesięcy. Obserwowane mutacje w genie dla SOD1 przyczyniły się do opracowania innowatorskiej metody leczenia stwardnienia zanikowego bocznego, wykorzystującej interferencję RNA, pozwalającą na obniżenie syntezy wadliwego białka. Kolejna zaproponowana terapia obejmuje administrację czynników troficznych, mających udzielać wsparcia troficznego degenerującym neuronom. Jedną z bardziej kontrowersyjnych metod leczenia ALS jest terapia z użyciem komórek macierzystych. Jednakże postępy inżynierii genetycznej pozwalają na uzyskiwanie tychże komórek z pominięciem problemów natury etycznej.Wszystkie wspomniane terapie uznano za bezpieczne, spowalniające progresję choroby i wydłużające czas życia zwierząt modelowych. Niestety takich pozytywnych wyników nie udało się powtórzyć w badaniach klinicznych przeprowadzonych na ludziach. Ustalenie odpowiedniej dawki czynników leczniczych, drogi i sposobu ich administracji przyczyni się do polepszenia efektów stosowanej terapii.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by progressive loss of upper and lower motor neurons. The etiology and exact pathogenesis remain unknown. Approximately 5-10% of cases are familial, many of which exhibit mutations in gene encoding for the Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1). Both familial and sporadic form of ALS affect the same group of neurons, thus producing similar clinical symptoms. Most patients survive up to 5 years from the onset, which usually takes place in mid 40’s-50’s, and die of respiratory failure.So far, there has been no effective treatment for ALS. The only drug approved for use – riluzole – only ameliorates the symptoms and prolongs the lifespan by 3-6 months on average. Few novel approaches to curing ALS are being developed. In the view of toxic gain of function by mutated SOD1, a method concerning reduction of synthesis of this protein has been proposed. Such decrease in protein level can be achieved by the use of antisense oligonucleotides or RNA interference. Another therapy incorporates the administration of neurotrophic factors that promote survival, regulate homeostasis and play an important role in the regeneration of damaged neurons. The most controversial approach involves stem cells, but with the developments in the field of genetic engineering those cells may be obtained without the use of human zygotes.All the therapies mentioned above were proven to be safe, to delay the progression and thus prolonging the lifespan of ALS mice or rats. Unfortunately, they yield no benefit when treating human patients. Optimizing the dosage, route of administration and protocols should improve the outcomes of applied therapy

Culture-lingual diversification of the urban area in Niepolomice (on the example of the names of streets and squares)

The purpose of this dissertation is to show the culture-lingual diversification of the urban area in Niepolomice on the example of the names of streets and squares. The material presented in the study has been drown up according to the methodological guidelines of K. Handke. The first part of the study is devoted to the description of the history and the origin of the town’s name—Niepolomice.The next chapter discusses issues concerning the relations between the proper names and the common names. The chapter includes opinions of various researchers: Z. Kaleta, H. Kurek, and J. Kurylowicz, among others.Chapter four presents the terminology of urban nomenclature and the state of research in the field. It also describes the process in which street and square names develop. Chapter five contains a list of street and square names in Niepolomice. The list includes the dates when the names were given as well as any changes in the nomenclature.The next part of the study concerns the classification of plateonims (street names) in scientific literature. It also presents the author’s own classification of street and square names in Niepolomice, which has been largely founded on the premises of K. Handke’s methodology. In chapter seven the street and square names in Niepolomice collected for the purpose of the study are divided into semantic types; the descriptions of individual semantic types are also included. The next chapter presents the morphological types of street and square names in Niepolomice. Each derivational type has later been characterized. Chapter nine discusses the culture-lingual diversification of the urban area in Niepolomice on the example of the street and square names in Niepolomice.Przedmiotem niniejszej pracy dyplomowej jest zbadanie językowo - kulturowego zróżnicowania przestrzeni miejskiej Niepołomic na przykładzie nazw ulic i placów. Badaniem objęto 165 nazw ulic i placów. Omawiane nazwy podzielono na typy semantyczne i strukturalne. W każdym typie zostały zastosowane podziały na poszczególne podtypy. Dzięki temu możliwe było statystyczne opracowanie badanych toponimów. Pozwoliło to na wyodrębnienie określonych prawidłowości w poszczególnych podtypach. W podziale semantycznym przyjęto podział na nazwy pochodzące od wyrazów pospolitych i pochodzące od wyrazów pospolitych. Badane nazwy zostały zebrane z Urzędu Miasta i Gminy Niepołomice. Klasyfikacja zebranych plateonimów ma charakter dychotomiczny. Materiał został opracowany na podstawie przyjęcia ogólnych założeń metodologicznych K. Handke. Typy nazw słowotwórczych podzielone zostały na nazwy bez kreacji formalnojęzykowej, na nazwy z kreacją onomastyczną oraz na nazwy złożone. Pierwsza cześć pracy poświęcona została opisowi historii i genezy nazwy miasta Niepołomice. Kolejny rozdział dotyczy zagadnień związanych z relacjami pomiędzy nazwami własnymi a wyrazami pospolitymi. W omawianym rozdziale zostały zaprezentowane stanowiska różnych badaczy, m.in. Z. Kalety, H. Kurek oraz J. Kuryłowicza. W czwartym rozdziale omówiono terminologię z zakresu nazewnictwa miejskiego, a także zaprezentowano stan badań dotyczący omawianej problematyki oraz opisano mechanizm kształtowania się nazw ulic i placów. Piąty rozdział zawiera wykaz nazw ulic i placów Niepołomic z uwzględnieniem dat nadania poszczególnych nazw i ewentualnymi zmianami w nazewnictwie. Kolejny rozdział poświecony został klasyfikacji plateonimów w literaturze naukowej. Następnie ustalono własną klasyfikację nazw ulic i placów Niepołomic, która opiera się głownie na założeniach metodologicznych K. Handke. W rozdziale siódmym mawiany materiał został podzielony na semantyczne typ nazw ulic i placów Niepołomic, a także opisane zostały poszczególne typy semantyczne.Następny rozdział prezentuje typy strukturalne nazw ulic i placów Niepołomic, a także charakterystykę poszczególnych typów słowotwórczych.Rozdział dziewiąty zawiera omówienie językowo – kulturowego zróżnicowania przestrzeni miejskiej Niepołomic na przykładzie nazw ulic i placów Niepołomic

Aquaporins - influence on skin function and their activators in cosmetics.

W prezentowanej pracy zostaje poruszony temat akwaporyn - kanałów wodnych, które pełnią ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu skóry oraz jej nawilżeniu.Jest wiele czynników odpowiadających za nawilżenie skóry. Istotnym czynnikiem regulującym rozmieszczenie wody we wnętrzu skóry są właśnie akwaporyny.Omówienie tematu akwaporyn ma duże znaczenie w kwestii pielęgnacji skóry suchej i dojrzałej. Nieodzowne jest przeanalizowanie ich budowy, mechanizmów działania oraz występowania. Akwaporyny są ściśle związane nie tylko z budową, ale i fizjologią skóry.Równowaga wodna w skórze jest niezbędna do spełnienia optymalnych funkcji metabolicznych, krążeniowych i termoregulacyjnych. Odpowiednie nawodnienie naskórka związane jest z utrzymaniem proporcji pomiędzy dostarczeniem wody z wnętrza, a jej utratą przez warstwę rogową. Mechanizmy umożliwiające zatrzymywanie wody przez warstwę rogową opierają się na dwóch procesach: na odpowiednim nawodnieniu oraz prawidłowym składzie lipidów warstwy rogowej naskórka.W 2003r. Peter Agre i Roderick MacKinnon odkryli obecność kanałów wodnych- akwaporyn w skórze. Występowanie akwaporyn w błonach komórkowych umożliwia czynny transport wody. Funkcjonowanie akwaporyn w organizmie człowieka pozwala zrozumieć wiele zjawisk związanych z gospodarką wodno- elektrolitową. Ich prawidłowe działanie ma wpływ na utrzymanie równowagi wszystkich komórek organizmu. Akwaporyna AQP3 występuje w dużej ilości w ludzkiej skórze. Jej główna lokalizacja to błony komórkowe keratynocytów w warstwie podstawnej i kolczystej naskórka.Aby zrozumieć rolę akwaporyn w nawilżaniu skóry należy również uwzględnić etiopatogenezę i patofizjologię skóry suchej, jako skóry najbardziej potrzebującej pielęgnacji z udziałem aktywatorów akwaporyn.Pobudzanie aktywności akwaporyn w skórze jest jednym ze sposobów pielęgnacji skóry. Substancje, które pełnią funkcje aktywatorów akwaporyn, to np. fiołek trójbarwny, granatowiec właściwy. Stymulują one działanie akwaporyn na poziomie ekspresji genów oraz pobudzają białka w błonach komórkowych. Akwaporyny mogą być również nieswoiście hamowane np. przez związki złota, srebra oraz promieniowanie UV.Na rynku kosmetycznym występują produkty, które w swoim składzie zawierają substancje pobudzające akwaporyny. Firmy oferujące takie kosmetyki to między innymi: Eucerin, Ericson laboratoire, Skeyndor, Bielenda.Stosowanie kosmetyków z aktywatorami akwaporyn stanowi świetną alternatywę dla pozostałych produktów kosmetycznych. Pozwala uzyskać odpowiednie nawilżenie skóry oparte na zasadzie regulacji przepływu wody.The presented work describes subject of aquaporins – water channels, which are important in the functioning of skin and its hydration.There are many factors responsible for hydration of the skin. An important factor that regulates distribution of water in the interior of skin is aquaporin. The subject of aquaporins is essential importance for dry skin care and mature skin care. It is necessary to analyze their structure, the mechanisms of action and prevalence .Aquaporins are closely related not only to the structure, but also physiology of the skin.Water balance in the skin is essential to fulfill optimal metabolic function, as well as cardiovascular and thermoregulatory. Proper hydration of the epidermis is associated with maintenance of the proportion between delivery of water from the inside, and its loss through the stratum corneum. Mechanisms that enable to retain water through the stratum corneum are based on two processes: on proper hydration and lipids composition of the stratum corneum.In 2003, Peter Agre and Roderick MacKinnon revealed presence of water channels – aquaporins in the skin. Occurrence of aquaporins in cell membranes enables active water transport. Aquaporins function in the human body enables to understand many of the phenomena associated with water-electrolyte balance. Their correct function has an impact on maintenance of the balance of all body's cells. Aquaporin AQP3 in large amount occurs in the human skin. Its main location is in the basal and spinous layers of cell membranes of keratinocytes.In order to understand aquaporins role in moisturizing the skin it is also necessary to take into account ethiopathogenesis and pathophysiology of dry skin, as the skin which most needs care with involvement of activators aquaporins.Stimulation of the aquaporins activity in the skin is one of ways of the skincare. Substances that have function of aquaporin activators are e.g. wild pansy, pomegranate. These are substances, which stimulate aquaporins activities on the level of gene expression and stimulate proteins in cell membranes. Aquaporins can also be inhibited by e.g. compounds of gold, silver and UV radiation.On the market there are available products, which in their composition contain substances that stimulate aquaporins. Companies offering such cosmetics are among others: Eucerin, Ericson laboratoire, Skeyndor, Bielenda.Application of cosmetics with aquaporin activators constitutes a great alternative to other cosmetic products. It provides proper hydration of the skin based on principle of water flow regulation