Promising pre-clinical validation of targeted radionuclide therapy using a [131I] labelled iodoquinoxaline derivative for an effective melanoma treatment

Targeted internal radionuclide therapy (TRT) would be an effective alternative to current therapies for dissemi- nated melanoma treatment. At our institution, a class of iodobenzamides has been developed as potent melanoma- seeking agents. This review described the preclinical vali- dations of a quinoxaline derivative molecule (ICF01012) as tracer for TRT application. It was selected for its high, specific and long-lasting uptake in tumour with rapid clear- ance from non-target organs providing suitable dosimetry parameters for TRT. Extended in vivo study of metabolic profiles confirmed durable tumoural concentration of the unchanged molecule form. Moreover melanin specificity of ICF01012 was determined by binding assay with syn- thetic melanin and in vivo by SIMS imaging. Then, we showed in vivo that [131I] ICF01012 treatment drastically inhibited growth of B16F0, B16Bl6 and M4Beu tumours whereas [131I] NaI or unlabelled ICF01012 treatment was without significant effect. Histological analysis showed that residual tumour cells exhibit a significant loss of aggres- siveness after treatment. This anti-tumoural effect was associated with a lengthening of the treated-mice survival time and an inhibition of lung dissemination for B16Bl6 model. Results presented here support the concept of TRT using a [131I] labelled iodoquinoxaline derivative for an effective melanoma treatment.<br /

Preliminary observations of flavonoid glycosides from the vegetable coagulant Cynara L. in protected designation of origin cheeses

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Radiomarquage du NTP 15-5 ciblant les protéoglycanes pour l’imagerie TEP des pathologies du cartilage : comparaison d’un traceur TEP à un traceur TEMP

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L’administration unique de protéines alimentaires glyquées n’altère pas l’activation postprandiale des voies de signalisation de l’insuline dans le muscle squelettique

National audienceIntroduction et But de l’étude. – Une consommation chronique de produits de glycation alimentaires est associée à l’apparition de certains troubles métaboliques tels que l’insulinorésistance au cours du vieillissement et du diabète. L’exposition de cellules L6 de muscle squelettique à de l’hémoglobine glyquée humaine induit des perturbations de la voie de signalisation de l’insuline. Nous émettons l’hypothèse que l’administration unique de protéines alimentaires glyquées (PAG) peuvent influer la voie de signalisation de l’insuline dans le muscle squelettique. Matériel et Méthodes. – Un régime semi-liquide contenant soit de la caséine chauffée (PAG élevée), soit de la caséine non chauffée (PAG faible) a été administré en une fois à des rats âgés de 7 mois. Les concentrations en insuline plasmatique ont été mesurées par ELISA. La phosphorylation d’Akt, de p70S6K et l’expression du récepteur aux produits avancés de glycation (RAGE) ont été mesurées par Western-blot dans le soleus (type I) et le tibialis (type II) à 0, 1, 2, 4 heures après l’administration du régime alimentaire. Résultats. – Les concentrations plasmatiques d’insuline sont augmentées de façon similaire après l’administration des régimes. Après l’administration du régime PAG faible, les phosphorylations d’Akt et de p70S6K sont significativement augmentées dans le tibialis (+ 26,4 ± 4,5 unités arbitraires (UA), + 26,2 ± 3,7 UA par rapport au temps 0, P < 0,05) mais pas dans le soleus. La phosphorylation d’Akt augmente significativement dans le soleus 1 heure après l’administration de PAG élevée (+ 3,1 ± 0,7 UA par rapport à 0 heure, P < 0,05). Le régime PAG élevée n’a pas d’effet sur la phosphorylation de p70S6K. L’expression de RAGE n’est pas modifiée quelle que soit l’heure d’administration de PAG élevée dans les deux types de muscle. Conclusion. – L’administration unique de protéines alimentaires glyquées n’affecte pas l’activation des voies de signalisation à l’insuline dans les muscles squelettiques de type I et II chez le rat adulte. Par conséquent, ces données suggèrent que la réponse anabolique postprandiale du muscle squelettique n’est pas modifiée après une seule administration orale de protéines alimentaires glyquées

Quaternary ammonium-melphalan conjugate for anticancer therapy of chondrosarcoma: in vitro and in vivo preclinical studies

Cartilage tumours present ongoing therapeutic challenges due to their chondrogenic extracellular matrix that potentially hampers drug delivery, their low percentage of dividing cells, and their poor vascularity. In this context, and based on the affinity of the quaternary ammonium moiety for proteoglycans (PG), we developed a strategy that uses the quaternary ammonium function to selectively deliver DNA alkylating agents to the cartilage tumour tissue. We engineered the quaternary ammonium derivative of melphalan (Mel-AQ) and assessed its antitumoural activity in vitro and in vivo. In vitro, micromolar concentrations of Mel-AQ inhibited the proliferation of human HEMC-SS chondrosarcoma and Saos-2 osteosarcoma cell lines. Moreover, 24-h incubation with 20 μM Mel-AQ induced a 2.5-fold increase in S population and a 1.5-fold increase in subG0G1 population compared to controls. In vivo, Mel-AQ demonstrated antitumour activity in the orthotopic model of primary Swarm rat chondrosarcoma. When given to chondrosarcoma-bearing rats (three doses of 16 μmol/kg at days 8, 12 and 16 post-implant), Mel-AQ demonstrated an optimal antitumour effect at day 43, when tumour cell growth inhibition peaked at 69%. Interestingly, the treatment protocol was proved well tolerated, since the animals showed no weight loss over the course of the study. This antitumoural effect was assessed in vivo by scintigraphic imaging using 99mTc-NTP 15–5 developed in our lab as a PG-targeting radiotracer, and tumour tissue was analyzed at study-end by biochemical PG assay with Alcian blue staining. Mel-AQ treatment led to a significant decrease in the PG content of tumoural tissue. These experimental results highlighted the promising antitumour potential of Mel-AQ as a PG-targeting strategy for therapeutic management of chondrosarcoma