Die Rolle eines neuen TrkB Agonist Antikörpers, der die Architektur und Synaptische Plastizität von gesunden und erkrankten hippocampalen Neuronen positiv beeinflusst

Brain derived neurotrophic factor (BDNF), signaling via its receptor Tropomyosin receptor kinase B (TrkB) plays a pivotal role in establishing and maintaining the structure and function of neurons within the central nervous system. Deficits in BDNF/TrkB signaling are reported to contribute to the pathogenesis of multiple major disorders, such as Alzheimer’s disease. While manipulating the BDNF/TrkB signaling has been shown to be a viable approach to ameliorate some of the symptoms in a variety of neurological and psychiatric disorders, effective delivery of BDNF into the brain is challenging due to its poor pharmacokinetic profile and clinical translation has fallen short. This triggered the development of BDNF mimetics which specifically activate the TrkB receptor. This work investigated whether a recently identified fully human TrkB agonist antibody (ZEB85) exerts similar biological functions to BDNF. It was shown that treatment with ZEB85 leads to TrkB phosphorylation and increases expression of the activity-dependent immediate early gene c-Fos. Further, ZEB85 significantly increases the neurite complexity of developing hippocampal neurons. Parvalbumin positive interneurons from hippocampal cultures deprived of BDNF have a severely altered dendritic phenotype which can be completely rescued by the TrkB agonist antibody. Moreover, ZEB85 leads to changes in spine number and morphology in mature neurons. Under pathological conditions, treatment with ZEB85 completely prevents amyloid-beta induced dendritic spine loss. Lastly, prolonged application of ZEB85 over several days in hippocampal organotypic slice cultures prepared from heterozygous bdnf knockout mice, known to have deficits in the induction and maintenance of long-term potentiation (LTP) improved these parameters. Taken together, ZEB85 indeed exerts some of the biological functions of BDNF as seen in TrkB activation and structural and functional changes of healthy and diseased neurons. However, when directly compared to BDNF, the effect of ZEB85 is less pronounced. Thus, this work provides an initial characterization of a new promising TrkB agonist suggesting its potential value for therapeutical applications.Der neurotrophe Faktor BDNF, mit seinem über den TrkB Rezeptor nachgeschalteten Signalweg, spielt eine zentrale Rolle bei der Etablierung und Aufrechterhaltung der neuronalen Struktur und Funktion. Defizite in der BDNF/TrkB Signalkaskade stehen im Zusammenhang mit der Pathogenese unterschiedlichster schwerwiegender Erkrankungen, wie der Alzheimer-Krankheit. Die Manipulation dieser Signalkaskade hat sich als wirkungsvoller Ansatz zur Linderung diverser Symptome erwiesen, ist jedoch auf Grund schlechter pharmakokinetischen Eigenschaften und der daraus resultierenden limitierten Verfügbarkeit von BDNF im Gehirn eine Herausforderung. Ein Lösungsansatz bietet die Entwicklung von BDNF Mimetika, die spezifisch den TrkB Rezeptor aktivieren. Die vorliegende Arbeit fokussiert sich auf die Analyse eines kürzlich identifizierten menschlichen TrkB-Agonist-Antikörper (ZEB85) und die Vergleichbarkeit dessen biologischer Funktionen mit BDNF. Ich konnte in dieser Arbeit zeigen, dass eine Behandlung von hippocampalen Neuronen mit ZEB85 neben der TrkB-Phosphorylierung und erhöhter Expression des immediate early genes c-Fos zu komplexeren Neuriten in sich entwickelnden Neuronen führt. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Anzahl der dendritischen Spines und Reifung der Spinemorphologie gezeigt. In einem Alzheimer-Krankheitsmodellsystem konnte ich zeigen, dass ZEB85 einen pathologischen Spine-Verlust verhindern kann. Funktionelle Defizite in der synaptischen Übertragung bei heterozygoten bdnf Knockout-Mäusen wurden durch ZEB85 reduziert, wie durch eine Verbesserung der Induktion und Aufrechterhaltung der Langzeitpotenzierung (LTP) gezeigt werden konnte. Zusammengefasst übt ZEB85 einige der biologischen Funktionen von BDNF aus; z.B. die TrkB-Aktivierung und strukturelle sowie funktionelle Veränderungen von unterschiedlichen Neuronen. Im direkten Vergleich zu BDNF ist der Effekt von ZEB85 jedoch weniger stark ausgeprägt. Die vorliegende Arbeit stellt eine erste Charakterisierung eines neuen vielversprechenden TrkB-Agonisten mit potentiell hohem Wert für die therapeutische Anwendung dar

Intestinal B-cells license metabolic T-cell activation in NASH microbiota/antigen-independently and contribute to fibrosis by IgA-FcR signalling

BACKGROUND & AIMS The progression of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) to fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC) is aggravated by auto-aggressive T cells. The gut-liver axis contributes to NASH, but the mechanisms involved and the consequences for NASH-induced fibrosis and liver cancer remain unknown. We investigated the role of gastrointestinal B cells in the development of NASH, fibrosis and NASH-induced HCC. METHODS C57BL/6J wild-type (WT), B cell-deficient and different immunoglobulin-deficient or transgenic mice were fed distinct NASH diets (for example, choline-deficient high-fat diet, CD-HFD) or chow diet for 6 or 12 months, whereafter NASH, fibrosis, and NASH-induced HCC were assessed and analysed. Specific pathogen-free/germ-free WT and μMT mice (containing B cells only in the gastrointestinal tract) were fed a CD-HFD, and treated with an anti-CD20 antibody, whereafter NASH and fibrosis were assessed. Tissue biopsy samples from patients with NAFL, NASH and cirrhosis were analysed to correlate the secretion of immunoglobulins to clinicopathological features. Flow cytometry, immunohistochemistry and scRNA-Seq analysis were performed in liver and gastrointestinal tissue for immune cells in mice and humans. RESULTS Activated intestinal B cells were increased in mouse and human NASH samples and licensed metabolic T-cell activation to induce NASH independently of antigen-specificity and gut microbiota. Genetic or therapeutic depletion of systemic or gastrointestinal B cells prevented or reverted NASH and liver fibrosis. IgA secretion was necessary for fibrosis induction by activating CD11b+CCR2+F4/80+CD11c-FCGR1+ hepatic myeloid cells through an IgA-FcR signalling axis. Similarly, patients with NASH had increased numbers of activated intestinal B-cells and showed a positive correlation between IgA levels and activated FcRγ+ hepatic myeloid cells as well extent of liver fibrosis. CONCLUSIONS Intestinal B cells and the IgA-FcR signalling axis represent potential therapeutic targets for treating NASH. IMPACT AND IMPLICATIONS Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a chronic inflammatory condition on the rise and can lead to hepatocellular carcinoma (HCC), the 3rd most common cause of cancer-related death worldwide. Currently, there is no effective treatment for this progressive disease that correlates with a marked risk of HCC mortality and carries a substantial healthcare burden. To date, among all the solid tumours, especially in HCC, the incidence and mortality rates are almost the same, making it crucial to find curative treatments for chronic diseases, such as NASH, which highly predispose to tumorigenesis. We have previously shown that NASH is an auto-aggressive condition aggravated, amongst others, by T cells. Therefore, we hypothesized that B cells might have a role in disease induction and progression. Our present work highlights that B cells have a dual role in NASH pathogenesis, being implicated in the activation of auto-aggressive T cells and the development of fibrosis via activation of monocyte-derived macrophages by secreted immunoglobulins (e.g., IgA). Furthermore, we could show that the absence of B cells prevented HCC development. B-cell intrinsic signalling pathways, secreted immunoglobulins, and interactions of B cells with other immune cells are potential targets in combinatorial NASH therapies against inflammation and fibrosis

Clinical and virological characteristics of hospitalised COVID-19 patients in a German tertiary care centre during the first wave of the SARS-CoV-2 pandemic: a prospective observational study

Purpose: Adequate patient allocation is pivotal for optimal resource management in strained healthcare systems, and requires detailed knowledge of clinical and virological disease trajectories. The purpose of this work was to identify risk factors associated with need for invasive mechanical ventilation (IMV), to analyse viral kinetics in patients with and without IMV and to provide a comprehensive description of clinical course. Methods: A cohort of 168 hospitalised adult COVID-19 patients enrolled in a prospective observational study at a large European tertiary care centre was analysed. Results: Forty-four per cent (71/161) of patients required invasive mechanical ventilation (IMV). Shorter duration of symptoms before admission (aOR 1.22 per day less, 95% CI 1.10-1.37, p < 0.01) and history of hypertension (aOR 5.55, 95% CI 2.00-16.82, p < 0.01) were associated with need for IMV. Patients on IMV had higher maximal concentrations, slower decline rates, and longer shedding of SARS-CoV-2 than non-IMV patients (33 days, IQR 26-46.75, vs 18 days, IQR 16-46.75, respectively, p < 0.01). Median duration of hospitalisation was 9 days (IQR 6-15.5) for non-IMV and 49.5 days (IQR 36.8-82.5) for IMV patients. Conclusions: Our results indicate a short duration of symptoms before admission as a risk factor for severe disease that merits further investigation and different viral load kinetics in severely affected patients. Median duration of hospitalisation of IMV patients was longer than described for acute respiratory distress syndrome unrelated to COVID-19

Denkmal im sozialen Raum : nationale Symbole in Deutschland und Frankreich im 19. Jahrhundert

Der Gallier Vercingetorix und der Germane Hermann wurden im 19. Jahrhundert in Frankreich und in Deutschland als nationale Helden mit Denkmälern gefeiert. Charlotte Tacke untersucht den sozialen Zusammenhang, in dem diese Denkmäler entstanden. In beiden Ländern organisierten sich bürgerliche Vereine, deren Ziel die Errichtung der Denkmäler war und die durch nationale Subskriptionen und durch Feste versuchten, die gesamte Bevölkerung zu mobilisieren. Die sozial- und kulturgeschichtliche Analyse dieser Bewegungen zeigt, wie sich in dem Prozeß der Denkmalserrichtung, vom geselligen Umgang im Verein bis zur kollektiven Repräsentation im Fest, die kulturelle Praxis des französischen und des deutschen Bürgertums gestaltete.--Vorwort 11 --Einleitung 13 --1. Hermannsmythos und Vercingetorixmythos im 19. Jahrhundert 29 --1.1. Imaginäre Schlachten 29 --1.2. Nationale Stereotypen und Geschlechtscharaktere 44 --1.3. Soziale Räume von Gedächtnisorten 50 --1.3.1. Gergovia 52 --1.3.2. Der Teutoburger Wald 63 --1.4. Vergleichende Zusammenfassung 73 --2. Verein 77 --2.1. Der Verein für das Hermannsdenkmal 1838-1875: Zwischen bürgerlicher Gesellschaft und Obrigkeitsstaat 80 --2.2. Die Akademie und die Societe d'Emulation 1830-1914: Zwischen Notabelnkultur und »couches nouvelles« 107 --2.3. Vergleichende Zusammenfassung 129 --3. Subskription 135 --3.1. Subskription für das Hermannsdenkmal 1838-1843 und 1862-1871 140 --3.1.1. Regionale Ausdehnung 145 --3.1.2. Kommunikationsstrukturen 148 --3.1.3. Soziale Ausdehnung 150 --3.1.4, Soziale Distinktion 165 --3.1.5. Nation und dynastischer Territorialstaat 170 --3.2. Subskription für die Vercingetorixdenkmäler in Clermont-Ferrand 1869/70 und 1886/87 175 --3.2.1. Regionale Ausdehnung 176 --3.2.2. Kommunikationsstrukturen 179 --3.2.3. Soziale Ausdehnung 187 --3.2.4. Soziale Distinktion 191 --3.2.5. Region und republikanischer Staat 193 --3.3. Vergleichende Zusammenfassung 196 --4. Fest 201 --4.1. Feste am Hermannsdenkmal: Von der »klassenlosen Bürgergesellschaft« zur »klassenlosen Volksgemeinschaft«? 207 --4.1.1. Das Fest der Schließung des Grundsteingewölbes 1841: Die »klassenlose Bürgergesellschaft«> 208 --4.1.2. Die »Übergabe des Hermannsdenkmals an das deutsche Volk« 1875: Die Untertanengesellschaft? 216 --4.1.3. Die 1900-Jahrfeier der Schlacht im Teutoburger Wald 1909: Die »klassenlose Volksgemeinschaft?« 228 --4.2. Feste für Vercingetorix und die >großen MännerAuvergne< 244 --4.2.1. Feste der Notabelngesellschaft. Der Einfluß der Notabeln auf die Festgestaltung 245 --4.2.2, Der Regionalkult in der Festkultur 248 --4.2.3. Der militärische Kult in der Festkultur 253 --4.2.4. Soziale Ordnung 255 --4.2.5. Die Einweihung des Vercingetorixdenkmals auf der Place de laude 1903: Das »Ende der Notabeln«? 267 --4.3. Vergleichende Zusammenfassung 286 --Schluß 284 --Abkürzungen 297 --Anmerkungen 298 --Quellen- und Literatur 338 --1. Ungedruckte Quellen 338 --2. Gedruckte Quellen 341 --2.1. Periodika 341 --2.2. Zeitgenössische Literatur 343 --3. Literatur 346 --Anhang 367 --Vereine für das Hermannsdenkmal in Deutschland 367 --Graphiken 372 --Tabellen 381 --Register 401Published version of EUI PhD thesis, 199

Denkmal im sozialen Raum : eine vergleichende Regionalstudie nationaler Symbole in Deutschland und Frankreich im 19 Jahrhundert

Defence date: 23 January 1993Examining board: Prof. Dr. Etienne François (Université de Paris I) ; Prof. Dr. Ute Frevert (Universität Konstanz) ; Prof. Dr. Heinz-Gerhard Haupt (EHI; interner Betreuer, supervisor) ; Prof. Dott. Marco Meriggi (Università di Trieste) ; Prof. Dr. Dr. hc. Reinhard Koselleck (Universität Bielefeld; externer Betruer)PDF of thesis uploaded from the Library digitised archive of EUI PhD theses completed between 2013 and 201

BDNF signaling during the lifetime of dendritic spines.

Dendritic spines are tiny membrane specialization forming the postsynaptic part of most excitatory synapses. They have been suggested to play a crucial role in regulating synaptic transmission during development and in adult learning processes. Changes in their number, size, and shape are correlated with processes of structural synaptic plasticity and learning and memory and also with neurodegenerative diseases, when spines are lost. Thus, their alterations can correlate with neuronal homeostasis, but also with dysfunction in several neurological disorders characterized by cognitive impairment. Therefore, it is important to understand how different stages in the life of a dendritic spine, including formation, maturation, and plasticity, are strictly regulated. In this context, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), belonging to the NGF-neurotrophin family, is among the most intensively investigated molecule. This review would like to report the current knowledge regarding the role of BDNF in regulating dendritic spine number, structure, and plasticity concentrating especially on its signaling via its two often functionally antagonistic receptors, TrkB and p75NTR. In addition, we point out a series of open points in which, while the role of BDNF signaling is extremely likely conclusive, evidence is still missing

The Relative Contribution of Glycine–GABA Cotransmission in the Core of the Respiratory Network

The preBötzinger complex (preBötC) and the Bötzinger complex (BötC) are interconnected neural circuits that are involved in the regulation of breathing in mammals. Fast inhibitory neurotransmission is known to play an important role in the interaction of these two regions. Moreover, the corelease of glycine and GABA has been described in the respiratory network, but the contribution of the individual neurotransmitter in different pathways remains elusive. In sagittal brainstem slices of neonatal mice, we employed a laser point illumination system to activate glycinergic neurons expressing channelrhodopsin-2 (ChR2). This approach allowed us to discern the contribution of glycine and GABA to postsynaptic currents of individual whole-cell clamped neurons in the preBötC and BötC through the application of glycine and GABA receptor-specific antagonists. In more than 90% of the recordings, both transmitters contributed to the evoked IPSCs, with the glycinergic component being larger than the GABAergic component. The GABAergic component appeared to be most prominent when stimulation and recording were both performed within the preBötC. Taken together, our data suggest that GABA–glycine cotransmission is the default mode in the respiratory network of neonatal mice with regional differences that may be important in tuning the network activity

Grenzen und Identität Europas bis zum 21. Jahrhundert

Wehler H-U. Grenzen und Identität Europas bis zum 21. Jahrhundert. In: Benninghaus C, Müller SO, Tacke C, eds. Unterwegs in Europa. Beiträge zu einer vergleichenden Sozial- und Kulturgeschichte. Festschrift für Heinz-Gerhard Haupt. Frankfurt a.M.: Campus; 2008: 85-95

Startrampe für die Gesellschaft des Massenkonsums: Verbreitung und Entwicklung der Selbstbedienung in Europa nach 1945

Welskopp T. Startrampe für die Gesellschaft des Massenkonsums: Verbreitung und Entwicklung der Selbstbedienung in Europa nach 1945. In: Benninghaus C, Müller SO, Requate J, Tacke C, eds. Unterwegs in Europa: Beiträge zu einer vergleichenden Sozial- und Kulturgeschichte; Festschrift für Heinz-Gerhard Haupt. Frankfurt/Main, New York: Campus-Verlag; 2008: 247-267