Apport de la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) dans l'analyse des effets thrombopéniants des médicaments anticancéreux

Un déclin du nombre d'autorisations de mise sur le marché (AMM) est constaté depuis quelques années. En particulier, un fort taux d'attrition en phases tardives de développement clinique est observé, notamment en oncologie. Les études cliniques précoces ne semblent pas prédictives du taux de succès en phases finales. Les autorités de santé préconisent l'utilisation de nouvelles méthodologies, telles que les méthodes de pharmacocinétique de population, afin d'augmenter la quantité et la qualité des informations collectées tant au niveau des phases précoces (pour guider le développement clinique), qu'en post-AMM (pour améliorer les prises en charge thérapeutiques). Les données de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) d'un candidat-médicament (abexinostat) ont été analysées. Un modèle PK/PD reliant les concentrations plasmatiques aux thrombopénies chez des patients atteints de tumeurs solides et de lymphomes a été construit. Un schéma d'administration ainsi qu'une dose optimale ont été proposés pour chacune des populations à l'étude. Finalement des données PK d'oxaliplatine ont été analysées, dans le cadre d'une administration particulière de chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale après chirurgie cytoréductive. Un modèle PK a été développé permettant la description simultanée des concentrations d'oxaliplatine péritonéales, plasmatiques libres (ultra-filtrables) et liées aux protéines plasmatiques. Les données d'expositions ont été confrontées avec les données de toxicités observées (neuropathies, thrombopénies, hémopéritoines, sepsis, ascites) des patients traités. Une contribution de la PK vis-à-vis de l'intensité des thrombopénies a été mise en évidenceA slight decrease in the number of marketing authorizations has been observed in the last few years. This tendency is particularly noticeable in oncology, where a high attrition rate in late clinical development phases is observed. Consequently, early clinical trials do not appear predictive of success rate in later stages. Health authorities support the use of new methodologies, such as population pharmacokinetic modeling, in order to improve the quality and quantity of collected information both in early clinical trials (to help clinical development) and clinical routine (to improve care). Pharmacokinetic (PK) and Pharmacodynamic (PD) data from a new anticancer drug (abexinostat) currently under clinical development were analysed. A PKPD model was conducted linking its plasmatic concentrations to thrombocytopenia in patients with solid tumors and lymphoma. Using simulations, an optimal administration schedule and a recommended dose were suggested for both populations of patients. Oxaliplatin PK data from patients who underwent hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery were also analysed. The simultaneous description of the peritoneal, plasmatic ultra-filtrated and platinum protein-bound concentrations was made possible through the use of constructed PK model. Exposures of oxaliplatin were confronted with observed toxicities (neuropathy, haemoperitoneum, sepsis, ascites and thrombocytopenia) in treated patients. A PK contribution to the severity of the thrombocytopenia was show

Etude pharmacocinétique du vorinostat en association à la vinorelbine dans le cadre d'un essai clinique de phase 1

Essai clinique de phase I où 7 patients atteints de cancers avancés et/ou métastatiques ont été inclus dans 3 centres et selon un schéma standard 3+3 avec une dose initiale de vorinostat de 200 mg Per Os 1 fois/j et 7 jours/21 en association avec 25 mg/m IV par semaine de vinorelbine. La majorité des évènements indésirables ont été bénins (grade 1-2) et réversibles après arrêt du traitement, avec cependant une forte incidence d'hyperglycémies sévères. Deux patients ont présenté une toxicité dose-limitante au premier palier de dose, le définissant ainsi comme la Dose Maximale Tolérée. Les paramètres pharmacocinétiques moyens d'exposition plasmatique du vorinostat ont été supérieurs à ceux préalablement rapportés à la même dose. La sévérité des hyperglycémies pourrait être reliée à ces valeurs particulièrement élevées, mais non corrélées à une interaction pharmacocinétique avec la vinorelbine. Le bénéfice de l'association vorinostat/vinorelbine s'avère donc être incertain.TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocSudocFranceF

Œsogastrectomie polaire supérieure selon la technique de Lewis-Santy (étude d'une série unicentrique de 122 patients)

Une oesogastrectomie polaire supérieure selon Lewis-Santy a été réalisée chez 122 patients consécutifs de 1999 à 2008. L'étude rétrospective de cette série a montré l'intérêt du TOGD préopératoire, participant à l'identification d'une sténose tumorale, facteur pronostic majeur et indépendant de survie. Une résection complète a été obtenue dans 80% des cas avec 3,3% de mortalité et 44% de morbidité précoce. La survie globale et sans récidive à 5 ans étaient de 50 et 51%. L'envahissement ganglionnaire et le ratio ganglions envahis / ganglions prélevés étaient les facteurs pronostics indépendants de survie les plus importants de même que la présence d'une sténose tumorale et le stade T. Ces résultats nous incitent à préférer une attitude chirurgicale, sur des patients sélectionnés, à un traitement conservateur, et de la même façon à prendre en compte le ratio ganglionnaire et l'existence d'une sténose tumorale dans l'appréciation du pronostic et du risque de récidive.TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocSudocFranceF

Évaluation de la qualité de vie après traitement curatif du cancer de l'œsophage

TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocSudocFranceF

Faculté de droit de Toulouse. Acte public pour la licence... : [Jus romanum : De Legatis. -Code Napoléon : Des Lego. -Procédure civile : De la comparution des parties et du serment. - Code pénal : De la Peine de mort et des peines afflictives et infamantes perpétuelles.] / soutenu par M. Chalret Du Rieu (Henri-Antonin), ...

Appartient à l’ensemble documentaire : MidiPyren1Avec mode text

BCG Aortitis, a Rare Complication of BCG Therapy

Introduction: Intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG) is an effective treatment for in situ bladder carcinomas; however, extravesical BCG infection may occur in remote organs in patients with underlying primary immunodeficiency and is a potentially serious complication in 3–5% of cases. It includes granulomatous pneumonia, hepatitis as well as specific dermatological, ophthalmic, and haematopoietic manifestations. Diagnosis is difficult and often based on high clinical suspicion as in many cases Mycobacterium bovis is not isolated. This report presents a rare case of BCGaortitis treated in a tertiary care centre. Report: A 74 year old man, with a history of bladder cancer treated with BCG therapy over a year ago, presented with malaise, abdominal pain, anorexia, and significant weight loss for several months associated with acute on chronic renal failure and a tender aneurysm. He was diagnosed with hepatic BCGitis and pararenal BCGaortitis. He was considered too high risk for open surgery after a multidisciplinary team meeting and was treated with a four vessel physician modified endograft (PMEG) and antituberculous therapy. At seven month follow up, he was clinically well and control computed tomography showed a patent endograft with complete exclusion of the aortic aneurysm. Discussion: Infectious BCG complications after intravesical BCG administration for in situ bladder carcinomas can lead to severe early and late complications. In the present case, the patient presented with both liver and aortic BCG infection. The lack of positive microbiological data should not discourage clinicians from considering BCG infection even if several months have passed since the last BCG instillation

Le rôle des conjoints d’opérés dans le quotidien alimentaire après une chirurgie bariatrique

International audienc

ß-cell pancreatic dysfunction plays a role in hyperglycemic peaks observed after gastric bypass surgery of obese patients

International audienceEarly and intense hyperglycemic peaks are observed after Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)

Influence des immunosuppresseurs co-administrés au mycophénolate mofétil lors du dosage de l’acide mycophénolique par technique immuno-enzymatique

Objectifs : Le mycophénolate mofétil (MMF) est une prodrogue de l’acide mycophénolique (AMP). Ce dernier est un immunosuppresseur dont le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est devenu pratique courante après des greffes rénales, hépatiques et cardiaques. L’objectif de cette étude a été de comparer deux méthodes de dosage de l’AMP (Enzyme Multiplied Immunoassay Technique : EMIT vs la chromatographie liquide couplée à un détecteur UV : CL-UV) en fonction du traitement immunosuppresseur co-administré. Méthode : Cent vingt-trois échantillons issus de 58 patients adultes transplantés rénaux ont été analysés selon les deux méthodes. Dix-huit patients ont reçu du MMF associé à la ciclosporine tandis que 40 ont reçu du MMF associé au bélatacept. Résultats : Indépendamment du traitement immunosuppresseur co-administré, les concentrations d’AMP ont été sous-estimées par la méthode EMIT par rapport à la méthode CL-UV avec un biais de –0,829 mg/mL soit une sous-estimation de 8,86 %. Une sous-estimation des concentrations d’AMP a été retrouvée dans le groupe traité par bélatacept avec un biais de –1,06 % correspondant à une sous-estimation de 9,9 %, contrairement au groupe traité par ciclosporine. Conclusion : La méthode EMIT n’est pas un outil suffisamment spécifique pour le suivi thérapeutique pharmacologique de l’acide mycophénolique dont le faible index thérapeutique ne tolère pas cette limite analytique. On lui préférera une méthode chromatographique (CL-UV ou mieux la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse CL-SM/SM)