Doxorubicin and NRG-1/erbB4-Deficiency Affect Gene Expression Profile: Involving Protein Homeostasis in Mouse

The accumulating evidence demonstrates the essential role of neuregulin-1 signaling in the adult heart, and, moreover, indicates that an impaired neuregulin signaling exacerbates the doxorubicin-mediated cardiac toxicity. Despite this strong data, the specific cardiomyocyte targets of the active erbB2/erbB4 heterodimer remain unknown. In this paper, we examined pathways involved in cardiomyocyte damage as a result of the cardiac sensitization to anthracycline toxicity in the ventricular muscle-specific erbB4 knockout mouse. We performed morphological analyses to evaluate the ventricular remodeling and employed a cDNA microarray to assess the characteristic gene expression profile, verified data by real-time RT-PCR, and then grouped into functional categories and pathways. We confirm the upregulation of genes related to the classical signature of a hypertrophic response, implicating an erbB2-dependent mechanism in doxorubicin-treated erbB4-KO hearts. Our results indicate the remarkable downregulation of IGF-I/PI-3′ kinase pathway and extends our current knowledge by uncovering an altered ubiquitin-proteasome system leading to cardiomyocyte autophagic vacuolization.Centro de Investigaciones Cardiovasculare

Participación de los péptidos natriuréticos en la hipertensión renovascular y su correlación con la evolución de la hipertrofia de miocardio

RESUMENDurante la hipertensión arterial, las interacciones entre las sobrecargas de presión y volumenconducen a diferentes patrones de hipertrofia cardíaca y a un aumento de los péptidosnatriuréticos (PN). Los perfiles de síntesis y secreción de ANP y BNP se han investigado enmodelos de hipertensión arterial. Sin embargo, aún no se ha estudiado su evolución diferencialdurante períodos agudos y crónicos de la hipertrofia cardíaca producida por sobrecargade presión. Por este motivo estudiamos ratas Sprague-Dawley con el modelo 1 riñón-1 clip alas 2, 4, 6 y 12 semanas, correlacionando la evolución de dichos perfiles con la hipertrofiacardíaca y la hipertensión arterial.Observamos una correlación positiva entre la elevación de la presión arterial y el grado dehipertrofia cardíaca, presentando ambos parámetros un incremento dependiente del tiempoa partir de las 2 semanas. La expresión del BNP mostró un aumento precoz a las 2semanas de tratamiento, mientras que el ANP se incrementó significativamente a las 6semanas. No obstante, la expresión del ANP aumentó en forma gradual, lo que permitió sucorrelación con la hipertrofia y la hipertensión.En estadios tempranos del desarrollo de la hipertrofia producida por el modelo renovascular,la expresión de los PN respondería en forma diferencial, incrementándose en forma precozel BNP. Con la evolución de la hipertrofia, la expresión del BNP deja de ser específica y elaumento de ambos PN pasa a depender y a correlacionarse con el grado de evolución de lahipertrofia cardíaca.REV ARGENT CARDIOL 2010;78:339-345