On the transition from reconsolidation to extinction of contextual fear memories

In this thesis we present three main studies, two regarding the transition of reconsolidation to extinction of contextual fear memories (Chapters II and III), and one on the mechanisms of reconsolidation under the synaptic tagging and capture (STC) perspective (Chapter IV). On the transition of reconsolidation to extinction, we observed a “null point” period between the parameters that induce reconsolidation and extinction of contextual fear memories, at which memory was insensitive to disruption by the amnesic agent MK-801, and some evidence for underlying STC mechanisms in the process of memory destabilization and reconsolidation. These findings reinforce and expand the hypothesis of a three-phase transition between reconsolidation and extinction of episodic-like memories and bring new insights on the different ways memory might be affected by reactivation and the mechanistic process involve

Memory reconsolidation may be disrupted by a distractor stimulus presented during reactivation

Memories can be destabilized by the reexposure to the training context, and may reconsolidate into a modified engram. Reconsolidation relies on some particular molecular mechanisms involving LVGCCs and GluN2B-containing NMDARs. In this study we investigate the interference caused by the presence of a distractor - a brief, unanticipated stimulus that impair a fear memory expression - during the reactivation session, and tested the hypothesis that this disruptive effect relies on a reconsolidation process. Rats previously trained in the contextual fear conditioning (CFC) were reactivated in the presence or absence of a distractor stimulus. In the test, groups reactivated in the original context with distractor displayed a reduction of the freezing response lasting up to 20 days. To check for the involvement of destabilization / reconsolidation mechanisms, we studied the effect of systemic nimodipine (a L-VGCC blocker) or intra-CA1 ifenprodil (a selective GluN2B/NMDAR antagonist) infused right before the reactivation session. Both treatments were able to prevent the disruptive effect of distraction. Ifenprodil results also bolstered the case for hippocampus as the putative brain structure hosting this phenomenon. Our results provide some evidence in support of a behavioral, non-invasive procedure that was able to disrupt an aversive memory in a long-lasting way

Influência da reconsolidação de uma memória aversiva sobre um novo aprendizado concomitante e mais fraco

Baseado na hipótese da marcação e captura sináptica (STC, do inglês para synaptic tagging and capture), recentemente foi proposto que um aprendizado fraco, que induz apenas memória de curta duração (STM, na sigla inglesa), pode capturar proteínas relacionadas à plasticidade (PRPs) de uma experiência forte associada, e dessa forma estabelecer uma memória de longa duração (LTM, na sigla inglesa). Aqui mostramos que a reconsolidação da memória do Condicionamento Aversivo ao Contexto (CAC) pode propiciar a formação de LTM de um aprendizado fraco de Reconhecimento Espacial de Objetos (REO). Este efeito foi observado apenas durante uma janela de tempo restrita e foi dependente da síntese proteica pelo CAC e do estabelecimento de um tag sináptico pelo REO. A evocação por si só (sem reconsolidação) não foi capaz de exercer o mesmo efeito promotor. Adicionalmente, a reconsolidação do Labirinto Aquático e a extinção do CAC também foram capazes de propiciar a formação de LTM do REO. Estes resultados mostram pela primeira vez que a reconsolidação de uma memória pode promover a consolidação de um aprendizado fraco concomitante através de um provável mecanismo de STC.Based on the synaptic tagging and capture (STC) hypothesis, it was recently proposed that a weak learning, only able to produce short-term memory (STM), can capture plasticity related proteins (PRPs) provided by a strong experience, and also succeed in establishing long-term memory (LTM). Here we found that reconsolidation of a Contextual Fear Conditioning (CFC) memory allowed LTM formation of a weak Spatial Object Recognition (wSOR) training applied closely in time. This effect was observed only during a critical time window and was dependent on CFC’s protein synthesis and on wSOR’s tagging process. CFC retrieval by itself (without reconsolidation) did not have the same promoting effect. In addition, Water Maze reconsolidation, and even CFC extinction, allowed the formation of wSOR-LTM. These results show for the first time that memory reconsolidation can promote the consolidation of concomitant weak learning through probable STC mechanisms and trigger new insights related to memory acquisition during daily life situations

Influência de novos aprendizados sobre o processo de reorganização da memória de medo condicionado

Objetivos: Após uma codificação inicial, a memória passa por um lento processo de reorganização e progressivamente torna-se independente do hipocampo, passando a ser armazenada difusamente no córtex. Esse fenômeno é conhecido como Consolidação Sistêmica da memória e, apesar do grande número de evidências, ainda não é totalmente compreendido. Nossos objetivos foram investigar quanto tempo uma memória de medo condicionado leva para tornar-se independente do hipocampo (Experimento 1) e se a aquisição de novas memórias durante este período pode interferir com esse processo (Experimento 2 ). Métodos: Ratos Wistar machos foram treinados na tarefa de Condicionamento Aversivo ao Contexto (3min - 2 choques 0,7mA - 1min) e testados 1, 35 ou 45 dias depois, no Experimento 1, e 20 dias depois no Experimento 2. No teste, em ambos os experimentos, os animais foram infundidos com Muscimol (1ug/lado), droga classicamente amnésica, ou seu Veículo (TFS) no hipocampo dorsal (15min préteste). As respostas de medo (“freezing”) foram medidas por 4min e expressas como porcentagem do tempo total. No experimento 2, os animais foram separados em dois grupos: Sem Multitarefas (ST) e Multitarefas (MT). O grupo MT foi submetido no intervalo entre treino e teste às tarefas adicionais de Reconhecimento de Objetos e Labirinto Aquático de Morris, enquanto o grupo ST não passou por nenhuma experiência nova. Após a conclusão do experimento, realizamos um teste motor no Campo Aberto e de ansiedade no Labirinto em Cruz Elevado. Foi utilizado o teste t no experimento 1 e ANOVA de uma via com Post Hoc de Tukey no experimento 2. Os resultados estão expressos como média ± erro padrão. N = 6-13 por grupo. Resultados: No experimento 1, houve diferença significativa entre os grupos TFS (64,3 ± 8,4) e Muscimol (31,5 ± 5,5) quando o teste foi realizado 1 dia após o treino (p<0,05). Também encontramos diferença entre TFS (56,2 ± 3,6) e Muscimol (33,3 ± 5,9) no teste feito em 35 dias (p=0,006). Porém, não houve nenhuma diferença entre TFS (49,7 ± 6,1) e Muscimol (44,7 ± 6,9) no teste feito em 46 dias (p=0,6). No experimento 2, houve diferença entre os animais que receberam TFS (63,4 ± 3,5) e Muscimol (38,4 ± 6,7) no grupo ST (p=0,02). Porém, não houve nenhuma diferença entre TFS (56,5 ± 4,5) e Muscimol (52,8 ± 6,5) no grupo MT (p=0,97). Além do mais, os animais do grupo MT aprenderam efetivamente as tarefas adicionais a que foram expostos, e não demonstraram nenhuma alteração motora, exploratória ou de ansiedade. Conclusões: A memória de medo condicionado permaneceu dependente do hipocampo por cerca de 40 dias. No entanto, quando os animais foram expostos a aprendizados adicionais durante esse período, essa mesma memória já era independente do hipocampo 20 dias depois do aprendizado. Com esses resultados podemos inferir que a aquisição de novos aprendizados provavelmente acelera a consolidação sistêmica do medo condicionado, fazendo com que essa memória “saia” do hipocampo mais cedo. Nossos dados indicam que o processo de reorganização da memória não é estático, e sim um fenômeno dinâmico e plástico que pode ser influenciado por novas experiências

Influência da reconsolidação de uma memória aversiva sobre um novo aprendizado concomitante e mais fraco

Baseado na hipótese da marcação e captura sináptica (STC, do inglês para synaptic tagging and capture), recentemente foi proposto que um aprendizado fraco, que induz apenas memória de curta duração (STM, na sigla inglesa), pode capturar proteínas relacionadas à plasticidade (PRPs) de uma experiência forte associada, e dessa forma estabelecer uma memória de longa duração (LTM, na sigla inglesa). Aqui mostramos que a reconsolidação da memória do Condicionamento Aversivo ao Contexto (CAC) pode propiciar a formação de LTM de um aprendizado fraco de Reconhecimento Espacial de Objetos (REO). Este efeito foi observado apenas durante uma janela de tempo restrita e foi dependente da síntese proteica pelo CAC e do estabelecimento de um tag sináptico pelo REO. A evocação por si só (sem reconsolidação) não foi capaz de exercer o mesmo efeito promotor. Adicionalmente, a reconsolidação do Labirinto Aquático e a extinção do CAC também foram capazes de propiciar a formação de LTM do REO. Estes resultados mostram pela primeira vez que a reconsolidação de uma memória pode promover a consolidação de um aprendizado fraco concomitante através de um provável mecanismo de STC.Based on the synaptic tagging and capture (STC) hypothesis, it was recently proposed that a weak learning, only able to produce short-term memory (STM), can capture plasticity related proteins (PRPs) provided by a strong experience, and also succeed in establishing long-term memory (LTM). Here we found that reconsolidation of a Contextual Fear Conditioning (CFC) memory allowed LTM formation of a weak Spatial Object Recognition (wSOR) training applied closely in time. This effect was observed only during a critical time window and was dependent on CFC’s protein synthesis and on wSOR’s tagging process. CFC retrieval by itself (without reconsolidation) did not have the same promoting effect. In addition, Water Maze reconsolidation, and even CFC extinction, allowed the formation of wSOR-LTM. These results show for the first time that memory reconsolidation can promote the consolidation of concomitant weak learning through probable STC mechanisms and trigger new insights related to memory acquisition during daily life situations

El Telegrama del Rif: El Telegrama del Rif - Año XX Número 7550 - 1921 diciembre 29 (29/12/1921)

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