Estudios citogenéticos y mecanismos moleculares en los Síndromes Mielodisplásicos

Las alteraciones genéticas debidas a mutaciones, hallazgos cromosómicos balanceados o no, disomía uniparental adquirida, haploinsuficiencia y los fenómenos epigenéticos estarían involucrados al inicio y en la progresión de los SMD. Entre los genes implicados se encuentran el NRAS, FLT3, TP53, RUNX1, p15INK4b, TET2, ASXL1 y RPS14. Un 30-59% de pacientes con SMD de novo presentan cariotipos alterados y este porcentaje se incrementa según el riego de los subtipos FAB o WHO. Las aberraciones citogenéticas más frecuentes son: -5/del(5q) [2%-11%], -7/del (7q) [2%-5%], +8 [3%-12%], del(20q) [2%-4%], –Y [2%-4%] y cariotipos complejos (≥3 alteraciones) [10-20%]. Un 60-90% de los SMD secundarios presentan cariotipos anormales, un aumento de translocaciones y de cariotipos complejos [50%]. Las alteraciones en los cromosomas 5/7 [80%] se asocian con exposición a agentes alquilantes y los rearreglos 11q23 o 21q22 con exposición a inhibidores de topoisomerasa II. El cariotipo ayuda en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. La categorización del riesgo citogenético del IPSS ha sido comprobada aplicando las clasificaciones FAB y WHO, y validada en el WPSS. Aunque el grupo Intermedio es heterogéneo, el Consenso Internacional en Citogenética de los SMD sugiere la continuidad de su utilización hasta que se realice un nuevo estudio multicéntrico.Fil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex". Departamento de Genética; ArgentinaFil: Benasayag, Silvia. Fundagen; ArgentinaFil: Gallino, María Inés. Fundagen; ArgentinaFil: Correa, Walter A. Fundagen; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex". Departamento de Genética; Argentin

Estudios citogenéticos y mecanismos moleculares en los Síndromes Mielodisplásicos

Las alteraciones genéticas debidas a mutaciones, hallazgos cromosómicos balanceados o no, disomía uniparental adquirida, haploinsuficiencia y los fenómenos epigenéticos estarían involucrados al inicio y en la progresión de los SMD. Entre los genes implicados se encuentran el NRAS, FLT3, TP53, RUNX1, p15INK4b, TET2, ASXL1 y RPS14. Un 30-59% de pacientes con SMD de novo presentan cariotipos alterados y este porcentaje se incrementa según el riego de los subtipos FAB o WHO. Las aberraciones citogenéticas más frecuentes son: -5/del(5q) [2%-11%], -7/del (7q) [2%-5%], +8 [3%-12%], del(20q) [2%-4%], –Y [2%-4%] y cariotipos complejos (≥3 alteraciones) [10-20%]. Un 60-90% de los SMD secundarios presentan cariotipos anormales, un aumento de translocaciones y de cariotipos complejos [50%]. Las alteraciones en los cromosomas 5/7 [80%] se asocian con exposición a agentes alquilantes y los rearreglos 11q23 o 21q22 con exposición a inhibidores de topoisomerasa II. El cariotipo ayuda en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. La categorización del riesgo citogenético del IPSS ha sido comprobada aplicando las clasificaciones FAB y WHO, y validada en el WPSS. Aunque el grupo Intermedio es heterogéneo, el Consenso Internacional en Citogenética de los SMD sugiere la continuidad de su utilización hasta que se realice un nuevo estudio multicéntrico.Fil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex". Departamento de Genética; ArgentinaFil: Benasayag, Silvia. Fundagen; ArgentinaFil: Gallino, María Inés. Fundagen; ArgentinaFil: Correa, Walter A. Fundagen; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex". Departamento de Genética; Argentin

Application of the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndromes (MDS) in 511 Argentinean patients

El Índice Pronóstico Internacional, el “gold standard” de los sistemas disponibles para predecir el comportamiento de los pacientes con SMD, ha sido recientemente revisado (IPSS-R). Nuestro objetivo fue aplicar el IPSS-R en pacientes de población Argentina debido a su factible utilización en la práctica diaria. Se analizó una serie de 511 pacientes (290 pertenecientes al Registro Argentino de Enfermedades Hematológicas) con SMD de novo (1981-2013), con una edad mediana de 70 años y una relación de sexos M/F de 1,3. Durante el seguimiento (mediana de sobrevida: 44 meses), 22% de los pacientes presentaron progresión leucémica y 43% fallecieron. La descripción demográfica, la distribución de los parámetros clínicos, citogenéticos y grupos de riesgo según el IPSS, y los respectivos tiempos de sobrevida y de progresión leucémica, obtenidos en nuestra serie fueron similares a los descriptos en el trabajo original. Los pacientes fueron clasificados según el IPSS-R en: 104 (20%) Muy Bajo, 209 (41%) Bajo, 75 (15%) Intermedio, 71 (14%) Alto y 52 (10%) Muy Alto, con una sobrevida (50%) de 125, 62, 34, 19 y 13 meses (p<0,001) y tiempo de progresión leucémica (25%) de 125, 124, 23, 6 y 5 meses (p<0,001), respectivamente. Los pacientes categorizados según el IPSS fueron re-distribuidos en las categorías definidas por el IPSS-R (Kendall’s tau= 0,702) mostrando que el grupo de riesgo Intermedio-1 representa el 83% (62/75) del riesgo Intermedio y el 24% (17/71) del riesgo Alto. La edad y el sexo mostraron diferencias significativas para predecir sobrevida en los grupos de menor riesgo. La aplicación del IPSS-R ajustado por edad permitió individualizar un 18% de pacientes de riesgo Bajo con una sobrevida significativamente menor (23 meses, p<0,001). El IPSS-R resultó simple de aplicar debido a que incluye variables accesibles mostrando una buena reproducibilidad en la diferenciación de grupos de riesgo en nuestra población.The International Prognostic Scoring System, the gold standard for risk assessment in MDS, has been recently revised (IPSS-R). The aim of this study was to apply the IPSS-R in Argentinean MDS patients. We retrospectively analyzed a cohort of 511 (290 patients belong to the MDS Registry promoted by the SAH) de novo MDS patients (1981-2013). The median age was 70 (17-92) with a gender ratio of 1.3. During the follow-up (median overall survival: 44 months), 22% evolved to AML and 43% died. The demographic description, obtained percentages, survival times and time to leukemic evolution for our patients regarding cytogenetic, hematological parameters, and IPSS subgroups were similar to the IWG-PM database. Patients were classified by IPSS-R as very-low (20%), low (41%), intermediate (15%), high (14%), and very-high risk (10%), with median survival of 125, 62, 34,19 and 13 months (p<0.001), and time to leukemic evolution (25%) of 125, 124, 23, 6, and 5 months, respectively (p<0.001). The IPSS-R showed effective separation of the IPSS risk categories (Kendall’s tau= 0.702) and the intermediate group was mainly (83%) composed by intermediate-1 IPSS risk patients. Age and gender sowed statistical differences for predicting survival in the very low/ low risk group (p=0.001). The proposed age-adjusted categorization helped us to identify 18% among low risk IPSS-R patients with an inferior median survival (23 months, p<0,001). It can be concluded that the IPSS-R system was simple to use since includes accessible variables showing a good reproducibility and effectiveness in predicting clinical outcome in our series.Fil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bestach, Yesica Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Prates, M. V.. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Sakamoto, F.. Grupo Montecaseros; ArgentinaFil: Alfonso, Guillermo. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Nacional “Profesor Alejandro Posadas”; ArgentinaFil: Rosenhain, M.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Dr. Enrique Tornú"; ArgentinaFil: Narbaitz, M.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Gonzalez, J.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Carlos G. Durand"; ArgentinaFil: Bengió, R.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentin

Contribution of polymorphisms in IFNG and TNF to complications of the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with sibling donors

Las complicaciones del trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH) relacionado incluyen tiempos variables de engraftment,enfermedad injerto contra huésped (EICH), infeccionesbacterianas y reactivación de citomegalovirus(CMV), entre otras. La existencia de polimorfismosen genes no HLA que codifican citoquinas proinflamatoriastales como el factor de necrosis tumoralalfa (TNF) e interferón gamma (IFNG) condicionaría la aparición de estas complicaciones. Se evaluóel impacto de la variante +1349 CAn del gen INFG y del polimorfismo -308 G/A de TNF en el engraftment y en la EICH en 148 receptores de TACPHrealizados en los centros participantes. Con respecto al engraftment tardío (≥15 días), el análisis multivariado confirmó el poder predictivo desfavorable del genotipo CAno12/no12 (baja producción) de IFNG(OR 3,9; p=0,003), médula ósea (MO) como fuente de células progenitoras (OR 4,6; p=0,013) y bacteriemia (OR 3,0; p=0,033). En relación a EICHa 3-4,las variables independientes fueron el genotipo de baja producción de IFNG (OR 0,1; p=0,008), bacteriemia (OR 3,3; p=0,048) y presencia de CMV(OR3,3; p=0,046). Y con respecto a EICHc, el riesgo fue influenciado por el genotipo -308 GG (producción baja) de TNF (OR 3,3; p=0,038), SP como fuente (OR 5,0; p=0,028), acondicionamiento mieloablativo (OR 3,3; p=0,014) y antecedente de EICHa 2-4 (OR 2,6; p=0,029). Aunque es necesario confirmar estos hallazgos, el genotipo de baja producción de IFNG se asoció con engraftment tardío y menor EICHa, mientras que los genotipos de baja producción de TNF se relacionaron con mayor incidencia de EICHc. Las variantes polimórficas estudiadas contribuirían al desarrollo de complicaciones en pacientes con TACPH relacionado.Complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) include variable engraftment times, acute (aGVHD) and chronic (cGVHD) graft-versus-host diseases, bacterial infections and reactivation of cytomegalovirus (CMV), among others. The existence of polymorphisms in non-HLA genes that encode pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor alpha (TNF) and interferon gamma (IFNG) would condition the appearance of these complications. The impact of polymorphic variants +1349 CAn of INFG gene and -308 G/A of TNF was evaluated on the engraftment and GVHD in 148 allo-HSCT recipients with sibling donors. In the multivariate analysis, the genotype CAno12/no12 (low production) of INFG (OR 3.9, p=0.003), bone marrow (BM) as source of progenitor cells (OR 4.6, p=0.013) and bacteremia (OR 3.0, p=0.033) maintained their predictive power with respect to late engraftment (≥15 days). Genotype of low IFNG production (OR 0.1, p=0.008), bacteremia (OR 3.3, p=0.048) and presence of CMV (OR 3.3, p=0.046) showed a significant association with aGVHD 3-4. And with respect to cGVHD, the genotype -308 GG (low production) of TNF (OR 3.3, p=0.038), PB as source (OR 5.0, p=0.028), myeloablative conditioning (OR 3.3, p=0.014) and previous aGVHD 2-4 (OR 2.6, p=0.029). Although it is necessary to confirm these findings, the genotype of lower IFNG production was associated with a later engraftment and less severe aGVHD and genotypes of lower TNF production was related to a higher incidence of cGVHD contributing to the development of complications in allo-HSCT.Fil: Palau Nagore, Maria Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Berro, Mariano. Universidad Austral; ArgentinaFil: Bestach, Yesica Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rivas, M.M.. Universidad Austral; ArgentinaFil: Foncuberta, C.. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Vitriu, A.. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Remaggi, G.. Fundaleu; ArgentinaFil: Martínez Rolón, J.. Fundaleu; ArgentinaFil: Jaimovich, Sebastian Gaston. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Requejo, A.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Padros, K.. Primer Centro Argentino de Inmunogenética; ArgentinaFil: Rodríguez, M.B.. Primer Centro Argentino de Inmunogenética; ArgentinaFil: Kusminsky, G.. Universidad Austral; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Myelodysplastic syndromes in Latin America: State of the art

Latin America is a group of countries that covers an area of approximately 19 197 000 km2. In 2016, itspopulation was estimated at more than 639 million. The prevalent languages are Spanish andPortuguese.Myelodysplastic syndromes (MDSs) are a heterogeneous group of myeloid neoplasms characterized byabnormal differentiation and maturation of myeloid cells, bone marrow failure, and genetic instability withenhanced risk of transforming to acute myeloid leukemia.The incidence rates for MDS in Europe and the United States range from 3 to 5 per 100 000 personyearsand increase markedly with age to 20 per 100 000 person-years for those older than age 70 years.Despite the absence of epidemiologic data, Latin America also has an aging population, as with otherdeveloped countries, and an increasing rate of secondary MDS from previous toxic exposure not only asa consequence of treating other malignancies but also as a result of environmental or occupationalfactors. Diagnosis and treatment remain difficult because of the high number of economic andtechnological disparities within and among Latin American countries.Fil: Crisp, Renée. Hospital Nacional "a Posadas"; ArgentinaFil: Grillé, Sofía. Hospital de Clínicas; UruguayFil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Diaz, Lilian. Hospital de Clínicas; UruguayFil: Undurraga, Soledad. Hospital El Salvador; ChileFil: Navarro, Juan. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins; PerúFil: Vidal, Gabriela. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins; PerúFil: Gusmao, Breno. Hospital Israelita Albert Einstein; BrasilFil: Reyes, Jheremy. Clínica Los Nogales; ColombiaFil: Huaman Garaicoa, Fuad. Instituto Oncológico Nacional Dr. J. Tanca Marengo; EcuadorFil: Magalhaes, Silvia. Universidade Federal Do Ceara; BrasilFil: Barroso, Fernando. Universidade Estadual do Ceará; BrasilFil: Ovilla, Roberto. Hospital Angeles Lomas; MéxicoFil: Flores, Gabriela. Gobierno de Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Carlos G. Durand"; ArgentinaFil: Choque, Juan. Hospital de Especialidades Materno Infantil; BoliviaFil: Distéfano, Marcos. Hospital Domingo Luciani; VenezuelaFil: Salinas Viedma, Victor. Instituto de Prevision Social; ParaguayFil: Iastrebner, Marcelo. Sanatorio Sagrado Corazón; Argentin

Prognostic impact of bone marrow fibrosis in primary myelodysplastic syndromes

La mielofibrosis (MF) se observa en el 10-20% de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD). Su presencia es reconocida como un hallazgo histológico adverso asociado a curso agresivo, fallo medular temprano, sobrevida acortada y evolución leucémica.El objetivo fue examinar la influencia de la MF (MF ≥1) en la sobrevida global (SG) y su asociacióncon variables clínicas e histopatológicas.Se identificaron 468 pacientes con SMD incluidos en el Registro Argentino de SMD de 2007 a 2017.La mediana de SG del subgrupo MF ≥1 fue de 20,1 meses (IC 95%: 10,1-30,0) versus 67,6 meses (IC95% 45,1-90,3) del subgrupo MF-0 (p2 (HR 2,07, 95% IC 1,44-2,96; p5% (HR 2,94,IC 95% 2,06-4,20; p3 (HR 2,17; IC 95%: 1,48-3,19;p1000 ug/L (OR 3,41; p= 0,006) y la localización eritroide atípica (OR 2,65; p=0,004) se asociaron significativamente con la presencia de MF ≥1.Los resultados destacan la presencia de MF ≥1 como un factor pronóstico adverso para la supervivencia en SMD, asociado con hiperferritinemia y alteración de la localización de la progenie eritroide en la MO.Myelofibrosis (MF) is observed in 10-20% of patients with myelodysplastic syndrome (MDS). The presence of MF has been recognized as an adverse histological finding associated with an aggressive course including early bone marrow (BM) failure, shortened survival and leukemic evolution. The aim of this study was to examine the influence of the myelofibrosis (MF ≥1) in the overall survival (OS) and its association with clinical and histopathologic variables. We identified 468 MDS patients who were included in the Argentinian Registry of MDS from 2007 to 2017. The median OS for the MF≥1 subgroup was 20.1 months (95% CI 10.1-30.0) versus 67.6 months (95% CI 45.1-90.3) for the MF-0 subgroup (p2 (HR 2.07, 95% CI 1.44-2.96; p5% (HR 2.94, 95% CI 2.06-4.20; p3 (HR 2.17, 95% CI 1.48- 3.19; p 1000 ug/L (OR 3.41; p=0.006) and the atypical erythroid localization (OR 2.65; p=0.004) were significantly associated with the presence of MF ≥1. Our results highlight the presence of any grade of myelofibrosis as an independent adverse prognostic factor for survival in MDS, associated with higher ferritin level and abnormal erythroid localization in the BM.Fil: Russo, Maria Florencia. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Paroissien (higa Paroissien); ArgentinaFil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Enrico, Alicia. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Arbelbide, Jorge. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Narbaitz, Marina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: de Dios Soler, Marcela. Hospital Municipal de Oncologia Maria Curie ; Gobierno de la Ciudad Autonoma de Buenos Aires;Fil: Garcia Rivello, Hernan Jorge. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Martin, Carlos. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Iastrebner, Marcelo. Sanatorio Sagrado Corazón; ArgentinaFil: Gonzalez, Jacqueline. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Carlos Durand; ArgentinaFil: Rosenhain, Mariana. Hospital General de Agudos Dr. Enrique Tornú; ArgentinaFil: Alfonso, Graciela. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Perusini, Agustina. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Lazzarino, Carolina. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Paroissien (higa Paroissien); Argentin

Influence of cytogenetic and molecular findings on prognosis and response to treatment of patients with acute myeloid leukemia

La mayoría de las determinaciones moleculares detalladas según la ELN2017 resultan de difícil acceso en nuestro medio y el cariotipo mantiene su importancia al indicar el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide aguda. Nuestro objetivo fue evaluar la influencia del cariotipo y de los hallazgos moleculares disponibles en relación a la supervivencia global (SG) y respuesta al tratamiento. Se realizó un análisis retrospectivo de 688 pacientes (pertenecientes a 11 instituciones, diagnosticados entre ene-13/jun-19), de los cuales 592 (86%) fueron evaluables. Los 196 pacientes (p) con cariotipo alterado, 104 (55%) vinculables a síndromes mielodisplásicos, mostraron una distribución heterogénea según los nueve sistemas aplicados (adverso: rango 47%-CECOG-SWOG-MDACC hasta 99%-Keating). La mayoría de los sistemas fueron útiles para predecir SG, con superioridad para el definido por CECOG-SWOG-MDACC (intermedio 10 m vs adverso 6 m, HR1,6 p=0,007) y entre aquéllos que recibieron un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) (intermedio no alcanzada-NA vs adverso 14,5 m, HR2,5 p=0,053). En cuanto al tratamiento con agentes hipometilantes en 1ª línea (N 41, a fin de homogeneizar), excluyendo o no a los que recibieron TCPH (N 4), ninguno fue útil para diferenciar SG (9 m), tasas de remisiones completas (RC) ni mejor respuesta. Al evaluar quimioterapia, los sistemas CECOG-SWOG-MDACC y ELN2010 fueron los mejores predictores censurando (13 vs 8 m, p=0,023 y 15 vs 8 m, p=0,018) o no hasta el TCPH (p=0,009 y p=0,005). Sin embargo, sólo el primero fue útil para diferenciar tasas de RC (51/70, 73% vs 28/54, 52%, p=0,023). Finalmente, se compararon los hallazgos frente a la t(15;17) (N 77, SG NA) tomando la categorización del CECOG-SWOG-MDACC para los cariotipos alterados: CBF (N 65, SG NA) HR1,6 p=0,184; cariotipo-normal/NPM1+/FLT3- (N 26, SG NA) HR2,3, p=0,057; cariotipo-normal/NPM1-/FLT3- (N 102, SG 14 m) HR4,2, p<0,001; cariotipo-alterado/intermedio (N 101, 10 m) HR5,6, p<0,001; cariotipo-normal/NPM1-/FLT3+ (N 21, 9 m) HR6,1, p<0,001; cariotipo-alterado/adverso (N 88, 6 m) HR8,2, p<0,001 y cariotipo-normal/NPM1+/FLT3+ (N 12, SG 7 m) HR9,9, p<0,001 (CEPBA disponible en N 62, no evaluable). La mayoría de los riesgos se incrementaron al excluir los TCPH. Los resultados obtenidos comprueban el buen pronóstico de los pacientes con t(15;17), rearreglos CBF y de NPM1+ con cariotipo normal. Mientras que la detección de FLT3+ se asoció con un pronóstico adverso, independiente de NPM1+. El sistema definido por el CECOG-SWOG-MDACC, el cual considera de mal pronóstico a los cariotipos complejos y -5/-7, es el que mejor refleja los parámetros evaluados. Sin embargo, las alteraciones recomendadas por la ELN2010 reord3q, 5q-, t(6;9); 11q23v y 17p-, también influirían en la SG frente al tratamiento con quimioterapia en 1ª línea.The ELN2017 stratification has proved useful in predicting the outcome for acute myeloid leukemia (AML). However, some molecular determinations detailed are limited in use in our media and the karyotype remains an important factor regarding therapy. Our aim was to evaluate the predictive capacity of different cytogenetic and molecular findings on the outcome of patients with AML. Data was informative in 592 patients (pt) (from a retrospective cohort of 688 pt diagnosed in 11 Argentine centers between Jan/13-Jun/19). The overall survival (OS) concerning genetic data was different: t(15;17), 77 pt, not reached (NR); CBF rearrangements, 65 pt, NR; normal karyotype, 254 pt, 13 m, and abnormal karyotype, 196 pt, 8 m; p<0.001. Regarding normal karyotype, combined data according to the ELN2010 showed differences in the outcome: NPM1+/FLT3-, 26 pt, NR; NPM1-/FLT3- , 102 pt, 14 m; NPM1-/FLT3+, 21 pt, 9 m; NPM1+/ FLT3+, 12 pt, 7 m; p=0.025 (CEPBA available 62 pt, no evaluable). Adverse karyotypes were heterogeneously distributed among 9 systems: 47% CECOG-SWOGMDACC to 99% Keating-classification, and 104 (55%) with changes related to myelodysplastic syndromes. The CECOG-SWOG-MDACC showed superiority to differentiate between intermediate vs adverse for OS (10 vs 6 m, p=0.004; HR1.6, p=0.007, Cox’s regression) and, in the limit, for those who undergone hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (NA vs 15 m, p=0.033; HR 2.5, p=0.053). Regarding hypomethylating agents (41 pt) as first line therapy none was useful to differentiate OS (9 m), complete remission (CR) or best response. When chemotherapy was evaluated, the CECOG-SWOG-MDACC and ELN2010 were similar censoring (13 vs 8 m, p=0.023 and 15 vs 8 m, p=0.018) or not censoring at HSCT (14 vs 8 m, p=0.009, and 16 vs 8 m, p=0.005). However, only the first one made a difference in CR rates (73% vs 52%, p=0.023), with a tendency for any therapy (p=0.057). Finally, all findings were compared, selecting t(15;17) as reference and applying the CECOGSWOG-MDACC: CBF HR1.6 p=0.184; normal karyotype NPM1+/FLT3- HR2.3, p=0.057; normal karyotype NPM1-/FLT3- HR4.2, p<0.001; intermediate HR5.6, p<0.001; normal karyotype NPM1-/ FLT3+ HR6.1, p<0.001; normal karyotype NPM1+/ FLT3+ HR9.9, p<0.001, and adverse HR8.2, p<0.001. These HRs increased when excluding HSCT, especially for FLT3+. Our results are in agreement with the favorable outcome of t(15;17), CBF rearrangement and NPM1+/FLT3- in those with normal karyotype, whereas FLT3+ was an adverse finding. Complex karyotypes, -5 and -7, according CECOG-SWOGMDACC, were associated with shorter OS and lower CR. However, when rearr3q, 5q-, t(6;9), 11q23v and 17p- were also included, according to ELN2010, they account for a shorter OS in those treated with chemotherapyFil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Correa, Walter A.. Hospital Italiano; Argentina. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Gonzalez, Natalia Jacqueline. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Carlos Durand; ArgentinaFil: Ferrari, Luciana. Fundación Para Combatir la Leucemia; ArgentinaFil: Dick, Hernán. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Cranco, Santiago. Instituto Alexander Fleming.; Argentina. Hospital Pediatrico Alexander Fleming; ArgentinaFil: Moirano, María. Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Gral. San Martín; ArgentinaFil: Rapan, Leticia. Sanatorio “Sagrado Corazón”; ArgentinaFil: Oliveira, Natalia. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Suero, Alejandro. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; ArgentinaFil: Navickas, Alicia. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Gimenez Conca, Alberto. Hospital Italiano; Argentin

Leucemias Agudas

Sobre: Leucemia linfoblástica aguda; Linfoma linfoblástico; Leucemia mieloide aguda; Leucemia promielocítica aguda y situaciones especiales.Fil: Agriello, Evangelina Edith. No especifíca;Fil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bullorsky, Laura. No especifíca;Fil: Cazap, Nicolás. No especifíca;Fil: Cranco, Santiago. No especifíca;Fil: Dick, Hernán. No especifíca;Fil: Fernandez, Isolda. No especifíca;Fil: Fischman, Laura. No especifíca;Fil: Funes, María Eugenia. No especifíca;Fil: Gimenez Conca, Alberto. No especifíca;Fil: González, Jacqueline. No especifíca;Fil: Lang, Cecilia. No especifíca;Fil: Mela Osorio, María José. No especifíca;Fil: Navickas, Alicia. No especifíca;Fil: Oliveira, Natalia. No especifíca;Fil: Rey, Irene. No especifíca;Fil: Rivas, Marta. No especifíca;Fil: Suero, Alejandro. No especifíca;Fil: Zanella, Lorena. No especifíca

Structure-Based Analysis of Five Novel Disease-Causing Mutations in 21-Hydroxylase-Deficient Patients

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency is the most frequent inborn error of metabolism, and accounts for 90–95% of CAH cases. The affected enzyme, P450C21, is encoded by the CYP21A2 gene, located together with a 98% nucleotide sequence identity CYP21A1P pseudogene, on chromosome 6p21.3. Even though most patients carry CYP21A1P-derived mutations, an increasing number of novel and rare mutations in disease causing alleles were found in the last years. In the present work, we describe five CYP21A2 novel mutations, p.R132C, p.149C, p.M283V, p.E431K and a frameshift g.2511_2512delGG, in four non-classical and one salt wasting patients from Argentina. All novel point mutations are located in CYP21 protein residues that are conserved throughout mammalian species, and none of them were found in control individuals. The putative pathogenic mechanisms of the novel variants were analyzed in silico. A three-dimensional CYP21 structure was generated by homology modeling and the protein design algorithm FoldX was used to calculate changes in stability of CYP21A2 protein. Our analysis revealed changes in protein stability or in the surface charge of the mutant enzymes, which could be related to the clinical manifestation found in patients

Prognostic Implications of Cytogenetic Features in Myelodysplastic Syndromes

Myelodysplastic Syndromes (MDS) are a heterogeneous group of hematological diseases characterized by refractory cytopenia(s) and variable risk of leukemic progression. Cytogenetic analysis is important in day-to-day clinical practice helping to define subgroups of MDS patients who share similarities in the course of the disease. There are recurring aberrations affecting chromosomes 5, 7, 8, and 20. While all of them do not suggest a therapeutic approach, their presence has been considered as a risk indicator since the original international prognostic scoring system (IPSS) was published. The most recent cytogenetic stratifications tried to find the prognostic significance of less frequent alterations which have been longer included in the intermediate group. Moreover, monitoring of karyotype changes is suggested to evaluate cytogenetic response to treatments and the acquisition of new aberrations associated to an unfavorable outcome. This review focuses on different cytogenetic risk stratifications that have been published during the past twenty years and the molecular background of the most relevant chromosomal findings.Fil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bestach, Yesica Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Gral. San Martin; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin