Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies of substitutedN-benzyl-2-phenylethanamines as cholinesterase inhibitors

In this work, we report the synthesis of a series of derivatives of N-benzyl-2-phenylethanamine which is the framework of norbelladine, the natural common precursor of the Amaryllidaceae alkaloids. These compounds were assessed in the inhibition of both AChE and BChE which are the enzymes responsible for the breakdown of acetylcholine and hence they constitute targets in the palliative treatment of Alzheimer's disease. In particular, brominated derivatives exhibited the lowest IC50 values against AChE. Interestingly, the presence of iodine in one of the aromatic rings highly increased the inhibition of BChE compared to its analogues, with an IC50 value similar to that of galantamine, which is the reference compound currently used in the treatment of AD. A possible mechanism of action for these compounds was determined by molecular modeling studies using combined techniques of docking and molecular dynamics simulations.Fil: Carmona Viglianco, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Zaragoza Puchol, José Daniel. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; ArgentinaFil: Parravicini, Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Garro, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Feresin, Gabriela Egly. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Juan; ArgentinaFil: Kurina Sanz, Marcela Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Orden, Alejandro Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; Argentin

Estudios de Modelado Molecular de N-Bencil-2-Feniletanaminascomo inhibidores de colinesterasas

Los alcaloides de las plantas de la familia Amaryllidaceae presentan probada actividad biológica, y en particular galantamina se utiliza para el tratamiento paliativo en los primeros estadios de la enfermedad de Alzheimer (EA). Su uso se basa en la hipótesis colinérgica que propone que la inhibición de la actividad de las enzimas colinesterasas disminuye los síntomas cognitivos iniciales característicos de esta dolencia. Norbeladina y 4?-O-metilnorbeladina son precursores en la biosíntesis de todos los alcaloides de esta familia. En este trabajo nos propusimos estudiar el mecanismo de inhibición sobre acetil- y butirilcolinesterasa (AChE y BChE) de una familia de 10 compuestos constituida por 4?-O-metilnorbeladina y análogos no naturales con diferentes grados de oxigenación y halogenación obtenidos por aminación reductiva a partir de derivados de isovainillina y tiramina como potenciales moléculas líderes para suplantar a los alcaloides naturales en tratamientos paliativos de la EA. Los derivados con cloro en R1 y bromo en R1 y R4 presentaron mayor actividad inhibitoria frente a AChE que los no halogenados. Por su parte, los derivados monosustituidos en el anillo A con cloro, bromo e hidroxilo en R3 resultaron inactivos frente a AChE, pero activos frente a BChE. Un análogo que destacó por su actividad inhibitoria frente a ambas colinesterasas es el compuesto bromado en R1, pero con el anillo B sin sustituir. Asimismo, se detectó que el análogo 2?-iodo-4?-O-metilnorbeladina tuvo excelente selectividad frente a BChE comparable con el valor de IC50 de Gal. Para interpretar estos resultados se realizaron estudios teóricos de docking y modelado molecular utilizando modelos 3D de las enzimas AChE de Torpedo californica y BChE de Equus caballus. Así, se demostró que el compuesto bioactivo, 2?-bromo-4?-O-metilnorbeladina interacciona con los mismos residuos aminoacídicos que Gal en el sitio activo de AChE. Además, la presencia de átomos de halógenos permite interacciones intermoleculares que favorecen la estabilidad de los complejos, a excepción de aquellos demasiado voluminosos que, por impedimento estérico, no pueden acceder al sitio activo de AChE. Por otro lado, se corroboró que sobre BChE el efecto inhibitorio aumenta con el radio atómico del halógeno ubicado en R1 ya que el sitio aniónico periférico de esta enzima es más accesible por presentar menor número de residuos aromáticos. Se pudo explicar la selectividad en la inhibición de BChE del compuesto bromado en R1 pero sin el -OH en el anillo B mediante el estudio de una conformación particular del derivado que determina que se produzca una interacción hidrofóbica estabilizante. De esta manera, mediante los estudios teóricos se pueden explicar los resultados de bioactividades teniendo en cuenta las características particulares de los sitios activos de ambas enzimas.Fil: Carmona Viglianco, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Parravicini, Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Garro, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Kurina Sanz, Marcela Beatriz. Universidad Nacional de San Luis; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Orden, Alejandro Agustin. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaXXIII Simposio Nacional de Química OrgánicaCórdobaArgentinaSociedad Argentina de Investigación en Química Orgánic