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Optimización y acoplamiento de un sistema de reacción octopolar y un sistema de muestreo discreto de sólidos por ablación láser para análisis multielemental por icp-ms
En el presente capitulo se resume el trabajo realizado a lo largo de esta tesis y sus
conclusiones principales, asi como las lineas de trabajo futuro.
1. En la primera parte, se ha descrito en profundidad un equipo de ICP-MS/MS en su aplicacion
al analisis de liquidos, asi como sus limitaciones. Una de ellas, quizas la de mas impacto sobre
la exactitud de los resultados, es la presencia de interferencias isobaricas, ya sea por
solapamiento entre isotopos de distintos elementos, o por iones poliatomicos. Se han
estudiado tres casos que se consideran representativos: hierro, selenio y vanadio. Los
interferentes que afectan a los isotopos de estos elementos (a los mas usados, al menos) estan
constituidos por atomos de especies muy abundantes en el plasma, en el aire o en los
reactivos mas habitualmente utilizados en ICP-MS: Ar, Kr, Cl, N, O e H. De los 4 gases
disponibles en el instrumento, se han elegido dos: hidrogeno y helio. El helio es el unico gas
inerte y se emplea en el modo colision. El hidrogeno es el gas reactivo del que se han
encontrado mas referencias en la literatura, y resulta interesante por su amplio espectro de
accion. Se estudia un caso intermedio, denominado mixto, en el que, al flujo variable de
hidrogeno se anade un pequeno caudal de helio, de valor constante.
En el caso del hierro se descarta el modo mixto, pues no se ha encontrado ningun valor del
flujo de H que, sumado a los 2mL/min de He, resulte en un cociente de las tasas de recuento
56/57 cercano a la razon isotopica que se encontraria en ausencia de interferencias. Tanto el
modo H como el He son capaces de eliminar las interferencias que recaen sobre los m/z
estudiados; en el caso del He 3.5 mL/min es el flujo optimo; cuando se usa H, el valor es algo
mayor: 5mL/min. Entre ambas opciones existe una diferencia que hace mas recomendable el
modo H: la relacion senal/ruido ϵ. La configuracion mas favorable es medir el Fe m/z=56 amu,
en modo H con un caudal en torno a 5 mL/min.
En el caso del selenio se descarta el modo He por la baja sensibilidad al analito cuando se
establece el flujo de gas necesario para eliminar las interferencias. Tanto el modo H como el
mixto procuran valores aceptables para los cocientes de los m/z 76, 78 y 80, ademas, para
caudales semejantes de hidrogeno: 3 mL/min en modo reaccion y 2.5 ml/min en modo mixto.
De nuevo, es la relacion senal/ruido la que senala la mejor de las dos opciones, favoreciendo al
modo reaccion con m/z=78 amu sobre el mixto.
Finalmente, el caso del vanadio es mejor resuelto empleando He. La presencia de H en la celda
no solo es ineficaz para eliminar las interferencias que convergen en m/z=51 amu, sino que
contribuye a la generacion de nuevos iones poliatomicos que recaen en el unico isotopo de
utilidad practica para determinar el V. El rango de valores optimos de He en este caso es de 3 a
5 mL/min.
2. En la segunda parte se describe el acoplamiento de un equipo de ablacion laser al ICPMS/MS, para permitir el analisis directo de solidos. Se describen los principales fenomenos
que intervienen en la interaccion laser-materia y los aspectos practicos del acoplamiento de
los dos instrumentos. Paralelamente a lo que ya se hizo en el analisis de liquidos, se describen
las principales fortalezas y debilidades de la tecnica.
Se propone un procedimiento para minimizar la influencia de las limitaciones sobre el analisis
de muestras de vidrio. Se proponen 6 figuras de merito que dan informacion acerca de la estabilidad del proceso de analisis, el fraccionamiento elemental y la presencia de oxidos y
especies con carga 2+.
El control de la estabilidad abarca desde la interaccion laser-materia hasta la deriva
instrumental en el ICP-MS/MS. Aunque es imposible separar las distintas fuentes de
inestabilidad de la respuesta instrumental, se eligen dos figuras de merito que estan influidas
de forma decisiva por los procesos de generacion y transporte del aerosol, por lo que se
espera que describan principalmente el efecto de estas dos etapas.
El origen del fraccionamiento tampoco se limita a una unica etapa; se han identificado posibles
causas en las tres fases en las que se divide habitualmente un analisis por LA-ICP-MS:
generacion del aerosol, transporte hasta el ICP-MS y medida en el propio espectrometro. Las
dos figuras de merito propuestas en este trabajo son de uso extendido en la literatura. El
cociente U/Th se emplea solo en aquellos vidrios en los que las concentraciones de U y Th sean
similares. Este parametro comenzo a usarse porque los primeros vidrios certificados
disponibles, los de la serie 61X del NIST, cumplian esta condicion. Se eligen U y Th porque
tanto sus masas atomicas como sus potenciales de primera ionizacion son parecidos. Debido a
estas dos caracteristicas del U y el Th, su comportamiento frente a las ionizacion en el plasma
del ICP-MS y las lentes de iones es semejante. El fraccionamiento reflejado por este parametro
tendra su origen mas probable fuera del ICP-MS/MS. Aunque existe un fraccionamiento cuyo
origen es la interaccion del haz de iones con las lentes, y de los iones entre si (como los efectos
de carga espacial47) este esta mejor estudiado y controlado que el debido a la etapa de
ablacion.
De manera analoga a como se hace en ICP-MS de liquidos, es habitual en el caso del analisis de
solidos, controlar y minimizar la presencia de oxidos y especies con carga 2+.
La optimizacion consta de 5 partes. En cada una de ellas se optimiza uno o dos parametros,
manteniendo los demas fijos. Al parametro que se estudia se le asignan valores dentro del
rango de trabajo habitual y en cada una de las configuraciones resultantes se registran los
valores de las 6 figuras de merito. Tras la comparacion de todas ellas, se elige un valor como el
optimo, que queda fijo para el resto del procedimiento. Al finalizar todo el procedimiento el
equipo se encuentra en la configuracion mas adecuada para analizar vidrios cuya matriz sea
parecida a la del material certificado que se ha empleado para la optimizacion.
Para comprobar que efectivamente la configuracion encontrada es adecuada para lograr la
determinacion correcta de la concentracion de una serie de elementos, se analizan dos vidrios
de la serie 61X, usando como patron otro vidrio de la serie. De los resultados obtenidos se
deduce que es posible realizar un analisis cualitativo de las concentraciones de diferentes
elementos en los vidrios, aun si el orden de magnitud de las concentraciones de dichos
elementos no coincide en muestra y patron. Si se pretende realizar un analisis cuantitativo, es
esencial que ambas concentraciones sean proximas. Esta circunstancia no siempre se da en LAICP-MS/MS.
En numerosas aplicaciones no se dispone de un material certificado cuya matriz coincida
exactamente con la de la muestra problema. Se pretende explorar hasta que punto es valida la
configuracion optimizada con un vidrio para cuantificar concentraciones en otros vidrios de
matriz ligeramente diferente. Para comprobarlo se analizan los vidrios 1830 y 1831 usando
como patron el 612. La matriz de los vidrios 1830 y 1831 difiere de la del 612 en las concentraciones relativas de los componentes mayoritarios, pero los componentes coinciden.
Los resultados obtenidos para aquellos elementos cuya concentracion se ha hallado en la
literatura, coinciden con los derivados del analisis. Se concluye que, si las matrices de patron y
muestra coinciden en sus componentes mayoritarios pero no en sus concentraciones relativas,
es posible abordar un analisis cuantitativo con ciertas garantias.
El ultimo paso es el analisis de una muestra certificada solo en sus componentes mayoritarios,
pero de la que se desconoce la composicion de minoritarios, el vidrio 1411. Este seria un caso
intermedio entre una muestra conocida y otra completamente desconocida. Del certificado se
obtiene la concentracion del IS, que, en el caso de una muestra real deberia determinarse por
otras tecnicas. Este ultimo paso enlaza con el trabajo futuro.
3. El trabajo aqui descrito tiene una continuacion natural con varias lineas.
Una de ellas es la determinacion de las concentraciones de los mismos elementos ya
estudiados para el vidrio 1411, por otras tecnicas, con fines comparativos y de validacion
interna. Seria interesante tambien para aquellos elementos de los vidrios 1830 y 1831 de los
que no se ha encontrado referencia en la literatura. Este trabajo puede quedarse en un
estudio local y emplearse para los analisis de rutina, o podria extenderse y sentar las bases de
un ejercicio interlaboratorio con el objetivo de caracterizar estos tres vidrios hasta ahora poco
utilizados.
Por otro lado, este mismo trabajo de cuantificacion deberia llevarse a cabo con mas un patron,
y comparar la exactitud y precision obtenida por ambas calibraciones: de uno y varios puntos.
Finalmente, el metodo de optimizacion aqui descrito y aplicado a vidrios, puede extenderse a
otras muestras de diferente naturaleza. Este es el objetivo global de esta tesis, poner a punto
un equipo de ablacion laser acoplado a un ICP-MS ya existente previamente, y disenar un
metodo de optimizacion de variables que permita analizar un amplio espectro de matrices,
que hasta ahora quedaban fuera del abanico de ensayos analiticos ofrecido por la Universidad
de Sevilla
Impacto de la microbiota en las características de panes elaborados con masas madre
La masa madre o masa ácida es una mezcla de harina y agua, espontáneamente fermentada por bacterias lácticas y levaduras, con capacidad acidificante y leudante. Se trata de una tecnología antigua que ha sido recuperada, ya que la elaboración de pan con masa madre permite mejorar la calidad nutricional, sensorial y la vida útil de los productos con respecto a los panes convencionales. Estudios previos muestran la diversidad de especies microbianas en masas madres de diferentes procedencias. Los objetivos de este trabajo son caracterizar la microbiota de diferentes masas madres tradicionales de Aragón y evaluar los efectos de su incorporación en la calidad de los panes. Para la consecución de estos objetivos se propone la toma de muestras en diferentes panaderías artesanas Aragonesas, la cuantificación e identificación de los microorganismos presentes en las masas, el estudio de sus características tecnológicas y la caracterización físico-química y sensorial de los panes resultantes de su utilización. Los resultados de las pruebas realizadas mostraron que; a nivel físico-químico las muestras presentaban diferencias de acidez, la levadura Saccharomyces cerevisiae fue identificada el mayor número de veces en la mayoría de las muestras mediante MALDI TOF, existían diferencias de textura y color entre las muestras analizadas así como en el análisis sensorial, donde predominaron los olores a tostado, harina y cereal. Los datos obtenidos de los diferentes parámetros analizados, mostraron que la adicción de masa madre durante la producción del pan repercutía significativamente en las características físico-químicas, atributos sensoriales y texturales de los panes resultantes, dando lugar a que las muestras fueran diferentes entre sí
In vitro synergy screens of FDA-approved drugs reveal novel zidovudine- and azithromycin-based combinations with last-line antibiotics against Klebsiella pneumoniae
Treatment of infections caused by multi-drug resistant (MDR) enterobacteria remains challenging due to the limited therapeutic options available. Drug repurposing could accelerate the development of new urgently needed successful interventions. This work aimed to identify and characterise novel drug combinations against Klebsiella pneumoniae based on the concepts of synergy and drug repurposing. We first performed a semi-qualitative high-throughput synergy screen (sHTSS) with tigecycline, colistin and fosfomycin (last-line antibiotics against MDR Enterobacteriaceae) against a FDA-library containing 1430 clinically approved drugs; a total of 109 compounds potentiated any of the last-line antibiotics. Selected hits were further validated by secondary checkerboard (CBA) and time-kill (TKA) assays, obtaining 15.09% and 65.85% confirmation rates, respectively. Accordingly, TKA were used for synergy classification based on determination of bactericidal activities at 8, 24 and 48 h, selecting 27 combinations against K. pneumoniae. Among them, zidovudine or azithromycin combinations with last-line antibiotics were further evaluated by TKA against a panel of 12 MDR/XDR K. pneumoniae strains, and their activities confronted with those clinical combinations currently used for MDR enterobacteria treatment; these combinations showed better bactericidal activities than usual treatments without added cytotoxicity. Our studies show that sHTSS paired to TKA are powerful tools for the identification and characterisation of novel synergistic drug combinations against K. pneumoniae. Further pre-clinical studies might support the translational potential of zidovudine- and azithromycin-based combinations for the treatment of these infections
Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasas de espectro extendido en la Unidad de Cuidados Intensivos de Neonatos del Hospital Universitario Miguel Servet: factores de riesgo y epidemiología molecular
INTRODUCCIÓN: Las infecciones causadas por bacilos gram negativos son frecuentes en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatal (UCIN). Además, el uso de antibióticos de amplio espectro favorece la selección de cepas resistentes, las cuales se asocian con una mayor morbi-mortalidad. En concreto, Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasas de espectro extendido (Kp-BLEE) se ha relacionado con la aparición de brotes en las UCIN. OBJETIVOS: Analizar la incidencia de Kp-BLEE en la UCIN del Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS) de Zaragoza y su repercusión clínica y epidemiológica. METODOLOGÍA: Estudio retrospectivo de los pacientes ingresados en la UCIN del HUMS con aislamiento de Kp-BLEE en muestras epidemiológicas y/o clínicas entre enero de 2012 y junio de 2015. Recogida de datos demográficos y clínicos de interés de la historia clínica informatizada que se analizan estadísticamente mediante análisis bivariante y multivariante. Selección de cepas en el periodo de estudio para su tipificación molecular mediante electroforesis por campo pulsado (PFGE). RESULTADOS: En el periodo de estudio, se aísla Kp-BLEE en 87 pacientes. La tasa de colonización es del 16%, mientras quela tasa de infección es del 2,4% y la de bacteriemia del 1,7%. Mediante el cribado rectal es posible predecir la bacteriemia por Kp-BLEE en el 75% de los casos. Los factores de riesgo que se relacionan con la infección por Kp-BLEE son la baja edad gestacional, el bajo peso al nacimiento, la larga estancia en la UCIN y los procesos invasivos (la duración del catéter epicutáneo y de ventilación mecánica (VM)). La duración de la estancia en la UCIN es el único factor de riesgo que se asocia independientemente con la infección por Kp-BLEE, aumentando el riesgo de infección 1,028 por cada día de ingreso. Tras el tipado molecular mediante PFGE se detectan cuatro patrones genéticos diferentes en la UCIN. CONCLUSIONES: Kp-BLEE presenta una importante repercusión clínica y epidemiológica en la UCIN del HUMS.La bacteriemia es la principal infección producida por Kp-BLEE. El frotis rectal es muy útil en la predicción de la infección y permite la instauración rápida del tratamiento antibiótico correcto. El tipado molecular de los aislados es fundamental para conocer los patrones genéticos circulantes y establecer las relaciones epidemiológicas entre los diferentes aislamientos
Development of a New Method for the Determination of Manganese, Cadmium, Mercury and Lead in Whole Blood and Amniotic Fluid by Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry
Environmental exposure to metals among women, revealed
their adverse effects on pregnancy. During this stage, blood levels
of some metals increase so research on heavy metals transference
from the mother’s blood to the developing foetus is of special interest
and much attention has been paid to this matter. The amniotic fluid
can be considered as a valuable marker of this prenatal exposure to
exogenous factors. The aim of this study was to develop a method
for the simultaneous determination of Mn, Cd, Hg, and Pb in whole
maternal blood and amniotic fluid by ICP-MS. Strategies were given
to minimise memory effects related to mercury and two widespread
digestion procedures (open-vessel and microwave-assisted) were
compared. Several quality controls, such as methodological and
reagent blanks, spiked samples and duplicates were used to test
the goodness of the developed method. Once optimised, the
method was applied for the monitoring of Mn, Cd, Hg and Pb in 15
maternal blood and amniotic fluid samples obtained at delivery after
informed consent. This study establishes that heavy metals pass into
and accumulate in amniotic fluid and maternal blood. Thus, mean
concentrations of Mn were similar in the two biological fluids studied,
21.6 ng/mL in maternal blood and 20.5 ng/mL in amniotic fluid. Mean
Cd and mercury levels in blood and amniotic fluid were 1.3 and 6.3
ng/mL and 3.4 and 3.8 ng/mL, respectively. Concentrations of Pb were
16.4 ng/mL in blood and 13.7 ng/mL in amniotic fluid. Further studies
are needed to evaluate the long-term health effects derived from this
exposure.Plan Propio of the University of SevilleFundación Farmacéutica Avenzoa
"Detección de Enterobacterias productoras de carbapenemasas en el Hospital Universitario Miguel Servet en un período de dos años y caracterización de mecanismos de resistencia adicionales"
Durante los últimos años se ha producido la aparición y dispersión de enterobacterias productoras de enzimas que confieren resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos, incluyendo los antibióticos carbapenémicos. Estas enzimas, denominadas genéricamente carbapenemasas, pertenecen a las clases A, B y D de Ambler, donde se incluyen las tipo KPC, VIM y OXA. En nuestro ámbito sanitario esto supone una grave amenaza para la salud de los pacientes y para la salud pública, ya que las infecciones producidas por estas cepas están asociadas a unas elevadas tasas de mortalidad y tienen una amplia capacidad de diseminación intra e interhospitalaria. Con frecuencia las cepas productoras de carbapenemasas presentan resistencia a otras familias de antibióticos, lo cual limita de manera importante las opciones terapéuticas y dificulta su control. El objetivo de este trabajo ha sido evaluar de forma retrospectiva la presencia de carbapenemasas en enterobacterias aisladas en el HUMS en los últimos dos años (2013-2014), así como caracterizar otros mecanismos de resistencia adicionales (producción de BLEE, AmpC) que también pueden producir, en combinación con la pérdida de porinas, sensibilidad disminuida a los carbapenémicos. Se seleccionaron aquellos aislados con CMI elevada a ertapenem (≥ 0,5 mg/l), imipenem (≥ 1 ó ≥2 mg/l según panel de sensibilidad antibiótica empleado) o meropenem (≥ 1 mg/l) detectadas por microdilución (MicroScan WalkAway Siemens) y/o con halos de inhibición <25 mm para meropenem y/o ertapenem ó<23 mm para imipenem. La detección fenotípica de carbapenemasas, BLEE y AmpC se realizó mediante prueba de discos combinados, y la confirmación molecular mediante PCR convencional múltiple. En total se identificaron 88 aislados con pérdida de sensibilidad a carbapenems durante el periodo 2013-2014. Las especies de Enterobacteriaceae más prevalentes fueron Enterobacter spp. (33%, n=29), seguido de Klebsiella spp, (20%, n=18) y Escherichia coli (18%, n=16). De los 63 aislados estudiados molecularmente, dos se confirmaron por PCR como productores de carbapenemasa tipo OXA-48 (Klebsiella pneumoniae y Citrobacter koseri), el 39,6% (25/63) se confirmaron como productores de BLEE y el 14,2% (9/63) como productores de AmpC). La implantación de técnicas moleculares de confirmación es imprescindible para un correcto diagnóstico microbiológico. Por el momento se han detectado dos casos de Enterobacteriaceae Productoras de Carbapenemasa (EPC) en nuestro hospital (OXA-48), autolimitados y sin propagación para otros pacientes. Sin embargo, dada la situación existente en otras zonas de España y la fácil y rápida diseminación de estas cepas es necesario seguir reforzando la vigilancia de EPC
Estudio de factores de riesgo asociados a la adquisición de Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenems en aislamientos clínicos del Hospital Universitario Miguel Servet
INTRODUCCIÓN Pseudomonas aeruginosa es un bacilo gramnegativo no fermentador que se aísla frecuentemente en el ámbito hospitalario, por ello es uno de los principales patógenos implicados en la infección asociada a cuidados sanitarios. Afecta mayoritariamente a pacientes inmunodeprimidos, sometidos a procedimientos invasivos en unidades de cuidados intensivos, causando diferentes cuadros clínicos. Puede causar una amplia variedad de infecciones, por el gran número de factores de virulencia que posee y su amplio espectro de resistencia. En los estudios que detectan aumentos de la resistencia a los carbapenems, se describen tres grupos de factores de riesgo (FR) para la adquisición de aislados de P. aeruginosa no sensibles a estos antibióticos: el consumo antibiótico previo, ambiente hospitalario y el uso de dispositivos invasivos. Por ello, es esencial su identificación para guiar la terapia empírica eficaz. Estudios previos realizados en nuestro hospital demuestran la prevalencia de un elevado número de P. aeruginosa resistente a carbapenems, sobre todo en unidades críticas como cuidados intensivos o hematología. OBJETIVOS El objetivo principal de este trabajo es analizar los factores de riesgo asociados a la adquisición de P. aeruginosa resistente a carbapenems en nuestro ámbito hospitalario. MATERIAL Y MÉTODOS Revisión retrospectiva de los datos clínicos y microbiológicos de sensibilidad antibiótica de los aislados de P. aeruginosa en pacientes ingresados en el primer trimestre del año 2013 en el Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS). Análisis estadístico de los datos mediante: • Análisis bivariante o inferencia para establecer la relación de cada una de las variables con el estado de adquisición de P. aeruginosa resistente a carbapenems. Se ha utilizado la prueba de Chi-cuadrado, con la corrección de Yates. Se consideró que la diferencia era significativa cuando p<0,05. • Análisis multivariante o regresión logística para evaluar el efecto de una serie de variables (consideradas conjuntamente) sobre el hecho de presentar “Resistencia a Carbapenems” (No/Sí). Dichas variables son las que han salido significativas en el análisis bivariante o su significación no se aleja del punto crítico 0,05 (se ha fijado un límite de 0,1). RESULTADOS Tras el análisis estadístico realizado, se han identificado diferentes variables asociadas a la adquisición de P. aeruginosa resistente a carbapenems. Las variables con significación estadística han sido los días de estancia hospitalaria, los días entre admisión y aislamiento, el destino (servicio de ingreso del paciente), el tipo de muestra (relacionado con la localización de la infección), el fallecimiento, la neoplasia hematológica y el tratamiento previo con carbapenems y con aminoglúcósidos. Los días entre admisión y aislamiento, el tipo de muestra (foco respiratorio), la presencia de neoplasia y el tratamiento previo con aminoglucósidos son los factores de riesgo independientes asociados a la adquisición de P. aeruginosa resistente a carbapenems finalmente identificados en nuestro entorno hospitalario tras el análisis multivariante. CONCLUSIONES Los datos de sensibilidad antibiótica analizados ponen de manifiesto una alta tasa de resistencia de P. aeruginosa en nuestro hospital y el uso previo de carbapenémicos y aminoglucósidos es un factor que se asocia a la multirresistencia. La identificación de los FR asociados a la adquisición de P. aeruginosa resistente a carbapenems permite definir la epidemiología local en nuestro hospital, aporta una información útil y beneficiosa que podría ser empleada para disminuir la tasa de infección por P. aeruginosa resistente a carbapenems, servir como una herramienta más en la práctica clínica, tanto para implementar intervenciones que controlen y disminuyan su aparición como para guiar a un tratamiento correcto, de la que sin duda el mayor beneficiado será el paciente. Para dar mayor validez a estos resultados, es conveniente estudiar un mayor número de pacientes
Genetics applied to clinical practice in neurodevelopmental disorders
Las evidencias genéticas de los trastornos del neurodesarrollo están ampliamente sustentadas en la literatura
médica. Los avances en la genética y la tecnología han incrementado la rentabilidad diagnóstica de los estudios actuales
de un 3-5% a un 30-40% en los pacientes con discapacidad intelectual o trastornos del espectro autista. En este sentido,
los estudios por microarrays cromosómicos muestran un mayor poder diagnóstico que las técnicas convencionales (cariotipo,
análisis de subtelómeros…). Los protocolos más recientes en el apartado biomédico del estudio genético de estos
trastornos sitúan los microarrays cromosómicos como análisis de primera línea, recomendando otros estudios específicos
según las características clínicas del paciente (síndrome X frágil, mutación en PTEN...). En la evaluación de otros trastornos
del neurodesarrollo (trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos del aprendizaje...), la realización de
pruebas genéticas está limitada y condicionada a las características clínicas o antecedentes familiares o personales del
paciente; incluso en estas situaciones, no existen protocolos de evaluación o derivación genéticaThe medical literature contains a wide body of evidence supporting genetic involvement in neurodevelopmental
disorders. Advances made in genetics and technology have increased the diagnostic cost-effectiveness of current studies
from 3-5% to 30-40% in patients with intellectual disability or autism spectrum disorders. In this regard, chromosomal
microarray studies display greater diagnostic power than conventional techniques (karyotype, subtelomeric analyses,
etc.). The latest protocols in the biomedical field of the genetic study of these disorders cite chromosomal microarrays
as the first-line analysis, while also recommending other specific studies depending on the patient’s clinical features
(fragile X syndrome, PTEN mutation, etc.). In the evaluation of other neurodevelopmental disorders (attention deficit
hyperactivity disorder, learning disorders, etc.), the number of genetic tests carried out is limited and conditioned by the
clinical characteristics or the patient’s familial or personal history. Even in these situations, there are no genetic referral or
evaluation protocol
Actividad de ceftolozano-tazobactam en aislados clínicos de Pseudomonas aeruginosa multirresistente y extremadamente resistente en un hospital español
Objetivos: Nuestro objetivo fue evaluar la sensibilidad in vitro de ceftolozano-tazobactam en aislados clínicos de P. aeruginosa multirresistente (MDR) y extremadamente resistente (XDR) desde Febrero de 2016 a Octubre de 2017 en el Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España).
Material y métodos: Evaluamos la actividad in vitro de ceftolozano-tazobactam y otros antibióticos anti-pseudomónicos en 12 aislados de P. aeruginosa MDR y en 117 aislados XDR, no productores de metalo-ß-lactamasas. Se determinó la concentración mínima inhibitoria (CMI) de ceftolozano-tazobactam mediante tiras de difusión en gradiente.
Resultados: Entre los 129 aislados MDR/XDR incluidos, 119 (92, 2%) fueron sensibles a ceftolozano-tazobactam, y diez (7, 8%) presentaron resistencia. La CMI50 fue de 2 mg/L, y la CMI90 de 4 mg/L. Ceftolozano-tazobactam fue el segundo antibiótico más activo después de colistina, superando a amikacina.
Conclusiones: Ceftolozano-tazobactam es una opción de tratamiento válida para infecciones causadas por P. aeruginosa MDR y XDR en nuestro entorno.
Objectives: Our objective was to evaluate the in vitro activity of ceftolozane-tazobactam against multidrug resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) non metallo-ß-lactamase producing Pseudomonas aeruginosa clinical isolates at Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza, Spain) from February 2016 to October 2017.
Material and methods: We evaluated the in vitro activity of ceftolozane-tazobactam and other antipseudomonal antibiotics against 12 MDR and 117 XDR non metallo-ß-lactamase producing P. aeruginosa isolates. Ceftolozane-tazobactam minimal inhibitory concentrations (MICs) were determined by MIC gradient diffusion test strip.
Results: Among the 129 MDR/XDR isolates included, 119 (92.2%) were susceptible to ceftolozane-tazobactam, and ten (7.8%) were resistant. MIC 50 was 2 mg/L, and MIC 90 4 mg/L. Ceftolozane-tazobactam was the second most active antibiotic after colistin, overtaking amikacin.
Conclusions: Ceftolozane-tazobactam is a valuable treatment option for MDR and XDR P. aeruginosa infections in our setting
Value of α‑fetoprotein as an early biomarker for treatment response to sorafenib therapy in advanced hepatocellular carcinoma
Sorafenib is an oral multikinase inhibitor with antiangiogenic and antiproliferative properties, and is used as the first‑line treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Previous studies have identified an improvement in overall survival and progression‑free survival in patients with a manageable toxicity profile. α‑fetoprotein (AFP) has been revealed to be of great diagnostic and predictive value for tumour staging in multiple studies; however, its role as a predictive factor of response to treatment with sorafenib is not entirely clear. The present study aimed to determine the effectiveness of sorafenib and investigate the value of AFP as a predictive factor of early response to sorafenib in patients with HCC. Effectiveness was analysed based on median overall survival (mOS) time, while to analyse the possible predictive value of AFP, patients were classified into two groups: Non‑responders (≤20% AFP reduction) and responders (>20% AFP reduction) at 6‑8 weeks of treatment when compared with basal AFP level. For assessment of toxicity, any adverse effects were recorded. A total of 167 patients were included, who collectively exhibited a mOS time of 11 months with a median treatment duration of 5 months. The mOS time was significantly higher for patients with better hepatic function (12 months in cases of Child‑Pugh score A vs. 8 months in cases of Child‑Pugh score B; P=0.03) and with basal AFP values ≤200 ng/ml (14 months vs. 8 months in patients with AFP levels >200 ng/ml; P=0.01). A >20% reduction of AFP at 6‑8 weeks was determined to be a positive predictive factor upon multivariate analysis (P=0.002), obtaining, for the responder patients, an mOS of 18 months compared with 10 months (P=0.004) for the non‑responders. The main adverse reactions were hand‑foot syndrome (35/167; 21%), diarrhoea (39/167; 23.4%), anorexia (29/167; 17.4%) and arterial hypertension (30/167; 18%). In conclusion, a >20% drop in AFP at 6‑8 weeks may be useful as a predictive factor of response to sorafenib, as indicated by its association with longer survival times in patients with advanced HCC following treatment with sorafenib in the present study
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